综述阅读：鼻咽癌

摘要

鼻咽癌的地理分布具有明显的特点，在东亚和东南亚尤为常见。过去十年的流行病学趋势显示，其发病率逐渐但稳步下降，死亡率也大幅降低。这些发现可能反映了生活方式和环境的变化，对病理和风险因素的增强理解，人群筛查，影像技术的进步，以及个性化的综合放化疗策略。特别是，血浆Epstein-Barr病毒（EBV）DNA已被用于人群筛查、预后预测、治疗反应预测以适应治疗调整，以及疾病监测。此外，调强放疗的广泛应用和化疗策略（诱导、同步、辅助）的优化，有助于提高生存率并减少毒性。在现有的新疗法发展中，免疫检查点疗法已在治疗复发或转移性疾病方面取得了突破，并代表了鼻咽癌未来有希望的发展方向。

关于鼻咽癌仍需解答的研究问题包括：

• Epstein-Barr病毒(EBV)感染进展与鼻咽癌发展的生物学机制是什么？
• 鼻咽癌发展、进展和复发过程中的基因组变化是什么？
• 哪些人群应该接受鼻咽癌筛查，如何筛查以及筛查的频率和年龄间隔应该是多少？
• 血浆EBV DNA如何整合到当前的分期系统中？
• 在治疗期间如何应用纵向血浆EBV DNA监测以进行风险分层的治疗调整？
• 如何开发和验证预测治疗反应（例如，诱导化疗、辅助化疗、免疫治疗）和预后的生物标志物？
• 如何开发可靠的放射组学模型以改善鼻咽癌的决策支持？
• 如何应用人工智能自动化进行鼻咽癌治疗决策（放疗计划、化疗时机和方案）？
• 强度调制质子治疗(IMPT)和强度调制碳离子治疗(IMCT)在鼻咽癌中的新兴作用是什么？
• 同期顺铂的最佳给药方式是什么，每周一次还是每三周一次？
• II期或T3N0M0鼻咽癌应该仅通过放疗还是同步放化疗来管理？
• 能否用洛铂或奈达铂替代顺铂，或者用卡培他滨替代氟尿嘧啶？
• 低剂量口服氟尿嘧啶类如卡培他滨在局部晚期鼻咽癌中的辅助化疗的价值是什么？
• 对于残留或复发性鼻咽癌患者，哪些患者应该接受手术或放疗？
• 对于转移性鼻咽癌患者，哪些患者应该接受明确的放疗或放化疗？
• 转移性鼻咽癌中转移切除术或立体定向消融放疗的作用是什么？
• 免疫治疗，特别是免疫检查点阻断，如何整合到当前的鼻咽癌治疗范式中？

• 如何识别可能从免疫治疗中受益的患者？

  引言

  鼻咽癌是一种起源于鼻咽黏膜的上皮性癌。在鼻咽部，肿瘤通常出现在咽隐窝（Rosenmüller窝）。尽管起源于相似的细胞或组织谱系，鼻咽癌与其他上皮性头颈肿瘤截然不同。与其他癌症相比，鼻咽癌相对罕见。根据国际癌症研究机构的数据，2018年约有129,000例新发鼻咽癌病例，仅占2018年诊断的所有癌症的0.7%。然而，其全球地理分布极其不平衡；>70%的新病例在东亚和东南亚，中国的年龄标准化率（世界）为每10万人3.0，而主要是白人的人群为每10万人0.4。

在过去的几十年里，鼻咽癌的发病率在全球范围内逐渐下降：在亚洲南部、东部、北美和北欧观察到显著的减少，年均变化率约为-1%至-5%。在流行地区，例如自20世纪80年代以来香港的发病率稳步下降，20年间总降幅约为30%；2001至2011年间，广州城市地区的男性年均变化率约为-3%，女性为-5%。生活方式和环境变化可能是影响因素。在中国，2015年男性鼻咽癌的发病率高于女性，比例约为2.5。值得注意的是，即使迁移到非流行区，来自中国南方的人仍然保持高发病率，但在第二代移民中观察到发病率的下降。此外，还有移民越远，发病率越低的趋势。这些发现表明，遗传、种族和环境因素的组合可能影响鼻咽癌的发病机制。

根据世界卫生组织，鼻咽癌有三种病理亚型：角化鳞状、非角化和基底样鳞状。角化亚型在全球病例中占比不到20%，在如中国南方等流行地区较为罕见；非角化亚型在流行地区占大多数病例（>95%），主要与Epstein-Barr病毒（EBV）感染有关。

鼻咽癌发病率的显著地理分布促使了对其风险因素的研究，研究表明包括EBV感染、宿主遗传学和环境因素在内的多种因素是鼻咽癌发展的促成者。连锁和关联研究已经确定了遗传易感性基因增加了鼻咽癌的风险。位于染色体6p21上的MHC区域的HLA基因已被广泛认为是增加鼻咽癌风险的主要风险位点。全基因组关联研究也报告了MHC以外的其他位点（例如13q12上的TNFRSF19，3q26上的MECOM，9p21上的CDKN2A/2B，5p15l上的CLPTM1L/TERT等）。最近的一项研究表明，编码巨噬细胞刺激1细胞表面受体的MST1R的病理性杂合生殖系变异与鼻咽癌的早期发病（≤20岁）强烈相关，这可能有助于人群筛查。一些探索鼻咽癌分子景观的最新研究已经确定了刺激疾病发展和进展的关键基因组变化：NF-κB负调节因子的多重功能丧失突变，包括CDKN2A/CDKN2B位点的丢失、CCND1扩增、TP53突变以及PI3K/MAPK信号通路、染色质修饰和DNA修复的突变。

图 1: 2018年全球鼻咽癌分布情况
(A) 估算的年龄标准化发病率（ARS；全球）。
(B) 饼状图展示了报告鼻咽癌病例最多的七个国家新发病例数的分布。数据来源：Globocan 2018。1,2 ARS=年龄标准化比率。*地中海国家包括摩洛哥、阿尔及利亚、突尼斯、利比亚、黎巴嫩、以色列、土耳其和希腊。

综述文献搜索策略和选择标准

我们对1990年1月1日至2019年1月31日之间发表的英文文章进行了广泛的MEDLINE和PubMed搜索。Cochrane Library也被搜索了1990年至2018年间发表的评论。搜索词汇包括：“鼻咽癌”，“鼻咽癌”，“流行病学”，“病理学”，“遗传学”，“Epstein-Barr病毒”，“分期”，“影像学”，“正电子发射断层扫描”，“放疗”，“化疗”，“联合治疗方式”，“挽救治疗”，“免疫治疗”，“临床试验”和“元分析”。搜索包括了关于人类研究的报告。我们优先选择大型的、当前的临床试验或研究。最近相关会议的摘要也被包括在内，以获取最新的更新。我们评估了所选择的参考文献的相关性，主要包括最近5年内发表的文章；我们不排除那些被广泛引用并且非常受人尊敬的旧的原创研究。

病理学和风险因素

根据世界卫生组织，鼻咽癌有三种病理亚型：角化鳞状、非角化和基底样鳞状。非角化鼻咽癌可以细分为分化和未分化肿瘤（附录第22页）。角化亚型在全球病例中占比不到20%，在如中国南方等流行地区相对罕见；非角化亚型构成了流行地区的大多数病例（>95%），主要与Epstein-Barr病毒（EBV）感染有关。

鼻咽癌发病率的显著地理分布激发了对其风险因素的研究，研究表明包括EBV感染、宿主遗传学和环境因素在内的多种因素是鼻咽癌发展的促成者。联系和关联研究已经确定了遗传易感性基因增加鼻咽癌风险。位于染色体6p21的MHC区域上的HLA基因已被广泛认为是增加鼻咽癌风险的主要风险位点。全基因组关联研究也报告了MHC以外的其他位点（例如—TNFRSF19在13q12，MECOM在3q26，CDKN2A/2B在9p21，CLPTM1L/TERT在5p15l；附录）。最近的一项研究显示，编码巨噬细胞刺激1细胞表面受体的MST1R的病理性杂合生殖系变异，与早期发病（年龄≤20岁）的鼻咽癌强烈相关，这可能有助于人群筛查。一些探索鼻咽癌分子景观的最新研究已经确定了刺激疾病发展和进展的关键基因组变化：NF-κB-负调节因子的多重功能丧失突变，包括CDKN2A/CDKN2B位点的丢失，CCND1扩增，TP53突变，以及PI3K/MAPK信号通路、染色质修饰和DNA修复的突变（附录第13页）。尽管EBV的致癌蛋白潜伏膜蛋白1（LMP1）持续激活NF-κB信号，但李等人发现LMP1过表达和NF-κB通路异常之间存在互斥性，表明体细胞和病毒介导的NF-κB信号对鼻咽癌的发病机制都有贡献。附录第23-24页描述了根据上述研究中确定的体细胞变异的显著信号和转录因子改变的途径。

除了宿主遗传学，EBV感染可能是鼻咽癌最常见的致病因素（图2；附录）。其他潜在的风险因素包括鼻咽癌家族史（附录第25页），主动和被动吸烟，食用腌制食品和酒精，以及口腔卫生。

图 2：Epstein-Barr病毒（EBV）感染和基因组变化在鼻咽癌发展中作用的理论
持续的EBV感染和逐渐发展的基因组变化促进了鼻咽癌的克隆演化。遗传突变的上皮细胞中持续的EBV感染和受感染细胞的增殖被认为是启动肿瘤转化的先决条件。鼻咽粘膜长期暴露于环境致癌物之下会增加DNA损伤，并导致上皮细胞中的体细胞遗传变化。染色体3p和9p（chr.3p & 9p）上的端粒酶活性的激活以及诸如肿瘤抑制基因RASSF1A和CDKN2A失活等驱动事件的积累，促进了组织学上正常和/或发育异常细胞的不朽化、基因组不稳定性以及EBV感染。此外，p16的失活和cyclin D1通路的激活可能有助于未分化的鼻咽上皮细胞，支持EBV感染。II型EBV潜伏期基因产物的表达，如LMP1、LMP2、EBNA1、BART miRNAs、EBERs和BARF1，改变了多个细胞途径，促进了细胞增殖，调节了宿主微环境，从而促进了EBV感染的前侵入性鼻咽上皮细胞的克隆扩展。重要的是，EBV促进了全局超甲基化，从而灭活了多种与癌症相关的基因。此外，在肿瘤发展过程中，NF-κB信号通路中几个负调节因子的获得性突变改变了各种与癌症相关的基因的活性。所有这些条件增强了肿瘤的异质性。在鼻咽癌的进展中，LMP1的丢失可能与肿瘤进展过程中获得的额外遗传变化有关，这些变化补偿了LMP1的功能。在肿瘤进展过程中还会获得进一步的遗传变异。在晚期，MHC I类基因以及PI3K/MAPK和染色质重塑途径中的突变，以及TP53、RAS和其他基因的体细胞突变可能是常规治疗后鼻咽癌细胞局部复发和远处转移的驱动力。EBV=Epstein-Barr病毒。*该理论由香港中文大学解剖与细胞病理学系的卢国维提出，经他许可对图表进行了修改。

人群筛查

有效的人群筛查可以通过识别患者的早期疾病来改善治疗结果，并且在医疗资源紧张的流行地区如中国南部，这是一种吸引人的策略。尽管抗EBV IgA抗体（例如—早期抗原[EA-IgA]，抗-EBV衣壳抗原[VCA-IgA]，抗-EBV核抗原1[EBNA1-IgA]）血清学检测通常用于检测偶然的鼻咽癌，但低灵敏度和特异性阻碍了它们在无症状参与者中进行鼻咽癌筛查的使用。

令人鼓舞的是，最近一项涉及2万多名参与者的前瞻性筛查研究表明，血浆EBV DNA检测对于鼻咽癌筛查是有用的，其敏感性为97.1%，特异性为98.6%。鼻咽癌的检测明显提前，与历史队列相比，I-II期疾病的患者比例更高（71%对20%），结果也比历史队列更好（3年无进展生存风险比[HR]：0.10 [95% CI 0.05-0.18]）。血浆EBV DNA人群筛查代表了一种非常有希望的方法，用于检测早期鼻咽癌（附录）。

症状与诊断

鼻咽癌的临床症状和体征与受累的解剖区域相关，对于疑似鼻咽癌的患者应进行全面的头颈部评估（见附录更多细节）。

分期与预后

鼻咽癌根据国际抗癌联盟/美国癌症联合委员会（UICC/AJCC）TNM（肿瘤-淋巴结-转移）分期系统进行分类。该系统在2016年更新到第8版（从2009年的第7版），其中对原发肿瘤和淋巴结病变的分类以及分期组进行了进一步细化（表1）。由于当前基于解剖学的分期系统不足以预测预后或治疗效益，许多研究评估了将其他临床因素和分子生物标志物纳入系统是否会更好地预测生存。最近的一项研究提出了一个结合了治疗前血浆EBV DNA和临床病理变量的列线图，发现它对鼻咽癌患者的预后预测更为准确。其他生物标志物，如DNA甲基化、miRNA和mRNA，也已显示出其在鼻咽癌中的预后价值和潜在的临床应用。一个六甲基化基因组和五个miRNA特征与鼻咽癌的生存相关。基于基因表达的特征最近被提出作为鼻咽癌远处转移的可靠预后工具，可能还能预测哪些患者可能从同步化疗中受益。随着免疫疗法的进步，尽管结论不一致，PD-1或PD-L1在鼻咽癌中的表达的预后价值已被探索，可能由于不同的免疫微环境状态。高肿瘤内和基质中的肿瘤浸润性淋巴细胞（TILs）与有利的结果相关。这些与免疫相关的预后生物标志物也可能反映免疫学异质性并指导未来的免疫疗法。值得注意的是，将治疗前血浆EBV DNA添加到第8版大大改善了其预后性能。未来对TNM分期系统的修订适应于纳入血浆EBV DNA，代表了一种有希望的策略。除了治疗前EBV DNA外，诱导化疗后、放疗中期或治疗后EBV DNA的不利反应也是临床结果的不良预后因素。这些观察结果为基于液体活检的生物标志物反应进行风险分层治疗适应提供了可能性。有必要进行进行良好研究，定期在治疗期间和治疗后进行纵向EBV DNA测量，以进一步评估EBV DNA在治疗修改中的作用以及治疗后肿瘤监测。然而，尽管EBV DNA已被确定为鼻咽癌的强大预后标志物，但即使是使用相同程序的同一检测，实验室间变异性也比较大，没有协调。因此，测量这一生物标志物的检测标准化是必要的，这涉及到多个参与实验室的前瞻性研究。值得注意的是，Le和同事已经表明协调是可行的，并建立了一个标准化的检测方法，目前正在一个国际生物标志物驱动的临床试验中使用。除了技术方面，血浆EBV DNA测量的其他挑战包括每个鼻咽癌细胞内病毒基因组的数量可变，以及BamHI W区域的重复次数可变（5-11次重复），这是协调检测的目标序列，但可能在不同的病毒分离物中有所不同。2016年，在国家癌症研究所EBV测试协调研讨会上，鼻咽癌和实验室医学专家讨论了当前定量检测的限制，并讨论了未来改进协调检测的方法。他们提出了关键建议，以指导未来的检测协调和验证工作；其中之一是专注于一个同时针对两个EBV序列的检测：一个单拷贝序列用于患者之间的比较，以及一个多拷贝序列用于提高检测灵敏度。还考虑了采用新技术，如下一代测序或数字PCR，以改善检测定量。目前至少有两个实验室正在优化检测方法，一旦验证，可以大大改善分期系统，并促进这一生物标志物在日常临床中的使用。

表 1: 鼻咽癌UICC/AJCC分期系统第7版和第8版的比较

分类特征	第7版	第8版
原发肿瘤 (T)
TX	原发肿瘤无法评估	原发肿瘤无法评估
T0	未发现肿瘤，但存在EBV阳性的颈部淋巴结	未发现肿瘤，但存在EBV阳性的颈部淋巴结
T1	鼻咽、口咽或鼻腔，无咽旁间隙扩展	鼻咽、口咽或鼻腔，无咽旁间隙扩展
T2	咽旁间隙扩展	咽旁间隙扩展，相邻软组织受累（内侧翼内肌、外侧翼内肌、颈椎前肌）
T3	颅底和/或鼻旁窦的骨骼结构	骨骼结构（颅底、颈椎）和/或鼻旁窦
T4	颅内、颅神经、下咽、眼眶、颞下窝或咀嚼肌间隙	颅内扩展、颅神经、下咽、眼眶、广泛软组织受累（超出外侧翼内肌的侧面、腮腺）
区域淋巴结 (N)
NX	区域淋巴结无法评估	区域淋巴结无法评估
N0	无区域淋巴结转移	无区域淋巴结转移
N1	单侧颈部、单侧或双侧咽后淋巴结，位于锁骨上窝之上；≤6 cm	单侧颈部、单侧或双侧咽后淋巴结，位于环状软骨下缘之上；≤6 cm
N2	双侧淋巴结转移，最大尺寸≤6 cm，位于锁骨上窝之上	双侧淋巴结转移，最大尺寸≤6 cm，位于环状软骨下缘之上
N3a	尺寸>6 cm	大小>6 cm且/或位于环状软骨下缘以下（不考虑侧面）
N3b	锁骨上窝
远处转移 (M)
M0	无远处转移	无远处转移
M1	远处转移	远处转移
分期组
I	T1 N0 M0	T1 N0 M0
II	T2 N0–1 M0, T1 N1 M0	T2 N0–1 M0, T0–1 N1 M0
III	T1–3 N2 M0, T3 N0–1 M0	T3 N0–2 M0, T0–2 N2 M0
IVA	T4 N0–2 M0	T4或N3 M0
IVB	任何T，N3 M0	任何T，任何N，M1

说明：

• EBV=Epstein-Barr病毒。UICC/AJCC=国际抗癌联盟/美国癌症联合委员会。
• T类别：T0新增，用于评估存在EBV阳性颈部淋巴结但原发肿瘤未确定的情况。内侧翼内肌、外侧翼内肌和颈椎前肌的受累现在被划分为T2。在T4中，原来的“颞下窝或咀嚼肌间隙”已被更具体的软组织受累描述所取代，以避免潜在的歧义。
• N类别：先前的N3b标准“锁骨上窝”已被更改为“环状软骨下缘以下”。N3a和N3b已合并为单一的N3。
• 分期组：先前的IVA和IVB阶段已合并为IVA。先前的IVC已升级为IVB。

AUC=area under the concentration–time curve. ChiCTR=Chinese Clinical Trial Register. HR=hazard ratio. NCT=ClinicalTrials.gov identifier. NR=not reported. q1/3/4wks=every 1/3/4 weeks. *390 patients in conventional fractionation radiotherapy arms; 706 patients in the whole trial.

表2：评估诱导化疗加同步放化疗的随机试验

影像学研究

MRI、CT和18F-氟脱氧葡萄糖（18F-FDG）PET/CT是目前鼻咽癌分期和放疗最常用的影像学方式。由于其高软组织分辨率，MRI在评估原发肿瘤扩展和咽后淋巴结转移方面优于CT，而在检测颈部淋巴结转移方面两者准确度相似。18F-FDG-PET/CT在诊断远处转移方面的表现优于传统检查（如胸部X光、腹部超声、骨扫描），并且在检测小的颈部淋巴结转移和局部残留、复发疾病或两者方面也相对更敏感和准确。因此，MRI和18F-FDG-PET/CT可能更受偏好于高风险远处转移患者的分期。最近，对同时全身18F-FDG-PET/MRI在分期初发鼻咽癌的临床效用进行了评估，显示比单独的MRI和PET/CT更准确，可以作为一种一步成像方式。因为18F-FDG-PET/CT还提供了代谢参数，它可以代表肿瘤生物学并预测治疗结果。有人提出，在放疗前后进行的PET/CT的代谢指数是预测具有高风险区域或远处转移失败的患者的有用预后因素。结合18F-FDG-PET衍生参数和EBV DNA可以比传统TNM系统更好地将鼻咽癌患者分层为不同的风险亚组。

新兴的放射组学方法旨在将医学图像转换为高维、定量的影像特征，以经济且非侵入性的方式提高肿瘤学决策支持，并且已提出基于多参数MRI的放射组学列线图，为晚期鼻咽癌提供了改善的预后能力，表明这可能是一个有前景的领域。

放疗

鼻咽癌对电离辐射非常敏感；放疗是非转移性疾病的主要治疗方式。随着时间的推移，基于光子的放疗技术已经从传统的二维（2D）放疗发展到三维适形放疗，然后发展到强度调制放疗（IMRT）。IMRT目前是最广泛使用的技术。它降低了新诊断和非转移性鼻咽癌的5年局部区域失败率至7.4%。在对3570名参与者进行的荟萃分析中，IMRT与2D或3D放疗相比，显著关联于更好的5年局部区域控制（风险比1.94 [95% CI 1.53–2.46]）和总体生存率（1.51 [1.23–1.87]），同时显著减少了放射性毒性，如颞叶神经病变、晚期口干和牙关紧闭。

尽管IMRT是当前的首选方法，但人们对于使用质子或碳离子放疗治疗鼻咽癌以进一步提高治疗比率非常感兴趣。鉴于质子或碳离子的剂量跌落特性，这些技术能够在最小化出口剂量的同时，向肿瘤区域传递高治疗辐射剂量，因此更多的正常组织得以保留。与IMRT相比，强度调制质子疗法（IMPT）在鼻咽癌中具有剂量学优势，对正常结构的辐射更少。在一项对10名接受IMPT治疗并短暂随访的患者进行的小规模研究中，正常结构的辐射剂量减少，2年局部区域控制和总体生存率分别为100%和88.9%；需要进一步大规模研究和长期随访数据。Hu等人表明，强度调制碳离子疗法（IMCT）在75名局部复发性鼻咽癌患者中，1年总体生存率为98.1%，局部复发无生存率为86.6%，区域复发无生存率为97.9%。尽管该研究报告的严重毒性较少，但应注意到7名患者（9.3%）发生了粘膜坏死（包括一次致命出血）；需要未来的研究提供更多关于IMCT在鼻咽癌应用的信息。尽管放疗技术有所改进，但鼻咽癌的成功放疗取决于对总肿瘤体积（GTV）、临床目标体积（CTV）和风险器官（OARs）的精确描绘和确切剂量传递。已经提出了国际共识指南，用于描绘CTV和OARs，以确保目标覆盖的峰值并减少不良反应，为鼻咽癌放疗管理提供有用的参考。然而，即使有了这些勾画指南，观察者间的变异性仍然很高，促使努力改善勾画。因此，深度学习算法，特别是卷积神经网络，最近被研究用于自动化主要GTV勾画，旨在提高勾画的准确性、一致性和效率。

非转移性鼻咽癌的化疗

尽管早期鼻咽癌仅通过放疗作为主要治疗方法，局部晚期疾病需要的不仅仅是放疗。与放疗相结合的化疗是治疗局部晚期疾病的关键发展。目前，国家综合癌症网络（NCCN）指南推荐同步放化疗加辅助化疗或诱导化疗后同步放化疗作为2A级证据，而单独同步放化疗作为2B级证据，用于II-IVA期鼻咽癌。

同步放化疗

许多试验已经证明了同步放化疗（无论是否加辅助化疗）与单独放疗相比在局部晚期鼻咽癌中的生存益处。最近，一项荟萃分析显示，化疗对总生存期最显著的好处是看到在同步加辅助化疗（风险比0.65 [95% CI 0.56-0.76]）或仅同步化疗（0.80 [0.70-0.93]）；相比之下，仅辅助化疗（0.87 [0.68-1.12]）或仅诱导化疗（0.96 [0.80-1.16]）后没有显著好处。然而，辅助化疗在同步放化疗后是否可以进一步带来生存益处仍然是有争议的。值得注意的是，一个3期试验的初步结果表明，当辅助化疗被添加到同步放化疗中，与单独同步放化疗相比，在所有结果参数上没有显著改善（2年无失败生存期，86%对比84%；总生存期，94%对比92%；远处转移无生存期，88%对比86%；局部区域失败无生存期98%对比95%），长期结果也证实了这些发现。因此，同步放化疗被认为是局部晚期疾病的主要治疗方法。同步化疗方案在研究之间有所不同：顺铂通常是首选；40 mg/m²每周一次或每3周80-100 mg/m²的剂量计划在临床实践中是可以接受的。然而，与剂量强度的重要性相比，不同剂量计划的放射敏感性和毒性特征之间的差异可能被忽视，其中累积剂量200 mg/m²顺铂可能是在没有诱导化疗的情况下最佳效果的阈值，而在接受额外诱导化疗时为160 mg/m²顺铂。其他可选的同步药物包括尿嘧啶加替加氟、奥沙利铂和奈达铂。

在传统的2D放疗时代，Chen等人报道了与仅放疗相比，同步放化疗在临床II期疾病中显著提高了生存率。然而，随着IMRT成为常规选择，许多回顾性研究提出，对于II期鼻咽癌，单独放疗可能就足够了。一项正在进行的3期临床试验（NCT02633202）比较了单独放疗与同步放化疗在II期和T3N0M0疾病中的结果，可能会提供更多证据。

辅助化疗

通常，辅助化疗包括顺铂（80-100 mg/m²）和氟尿嘧啶（每天800-1000 mg/m²，连续4-5天）每4周进行三个周期。如上所述，单独的辅助化疗不能提高生存率，而且在局部晚期疾病中，同步放化疗后的额外辅助化疗可能不会带来进一步的好处。一项3期试验比较了高风险患者在接受放疗或放化疗后，根据血浆中可检测到的EBV DNA进行辅助化疗与观察，104名患者被随机分配到观察组或接受六周期辅助顺铂和吉西他滨化疗。这项新研究代表了鼻咽癌中第一次基于生物标志物的随机试验。然而，尽管使用血浆中的EBV DNA来识别有更高复发风险的辅助化疗患者，并且使用了在转移性疾病中比顺铂和氟尿嘧啶更成功的吉西他滨和顺铂，作者并没有观察到5年无复发生存率（辅助化疗与观察：49%与55%；风险比1.09 [95% CI 0.63-1.89]）或总生存率（64%与68%；1.09 [0.56-2.11]）的改善。正在进行的NRG-HN001试验（NCT02135042）也使用放疗后的血浆EBV DNA来确定辅助吉西他滨和紫杉醇是否比顺铂和氟尿嘧啶更好，以及在血浆EBV DNA不可检测的患者中是否可以省略辅助顺铂和氟尿嘧啶；它可能为基于生物标志物指导的传统辅助化疗的使用提供更多证据。辅助化疗效果不佳的一个潜在原因可能是传统化疗方案（顺铂和氟尿嘧啶/吉西他滨）在放疗完成后的头6个月内耐受性差，最高遵从性为50-76%。固定剂量的口服化疗药物，如卡培他滨或尿嘧啶加替加氟，作为辅助化疗可能是一个替代选择，在同步放化疗后使用。固定剂量化疗描述了在较长时间内以较低毒性剂量定期密切施用化疗药物，具有良好遵从性、低毒性和便利性的优点。固定剂量化疗的机制包括抗血管生成效应、诱导肿瘤休眠和激活免疫。两项回顾性分析表明，12个月固定剂量辅助尿嘧啶加替加氟显著降低了远处失败并改善了高危患者的生存率。正在进行的3期多中心试验中，高危局部晚期鼻咽癌（III-IVA期，不包括T3-4N0和T3N1疾病）的患者被随机分配到单药卡培他滨的固定剂量辅助方案（每天1300 mg/m²，持续1年）或在同步放化疗（有或没有诱导化疗）后的观察组；结果备受期待。

诱导化疗

与辅助化疗相比，诱导化疗更容易耐受，并且更早地根除微小转移；因此，诱导化疗后同步放化疗可能是IMRT时代鼻咽癌有希望的治疗策略。然而，随机试验对于额外诱导化疗的疗效显示出不一致的结果，可能是由于样本量不足或不同的诱导方案。最近，广州的两项大规模多中心3期试验已经报告：诱导多西他赛、顺铂和氟尿嘧啶显著提高了局部晚期鼻咽癌（不包括N0疾病）的5年总生存率（风险比0.65 [95% CI 0.43-0.98]）、无失败生存率（0.65 [0.43-0.98]）和远处无失败生存率（0.60 [0.38-0.95]），当添加到同步放化疗中；诱导顺铂和氟尿嘧啶显著提高了3年无病生存率（0.67 [0.47-0.95]）。一项来自突尼斯和法国的小规模3期试验表明，诱导多西他赛、顺铂和氟尿嘧啶显著提高了3年无进展生存率（风险比0.44 [95% CI 0.20-0.97]），对总生存率有边际显著影响（0.40 [0.15-1.04]），证实了这种三联方案的疗效。另一项来自台湾的3期试验观察到，通过添加诱导丝裂霉素、表柔比星、顺铂、氟尿嘧啶和亚叶酸，5年无病生存率有所提高（风险比0.74 [95% CI 0.57-0.97]），尽管总生存率没有提高。考虑到有争议的结果，来自流行区的四项随机试验的个体患者信息进行了汇总分析：与仅同步放化疗相比，额外的诱导化疗显著提高了总生存率（风险比0.75 [95% CI 0.57-0.99]；5年绝对益处6%），生存益处主要与改善的远处控制有关（0.68 [95% CI 0.51-0.90]；5年远处失败率绝对降低7%）。总结现有研究，2018年NCCN指南将诱导化疗加同步放化疗的证据从3级提升到2A级，这与同步放化疗加辅助化疗的证据相等。总之，诱导化疗在IMRT时代管理局部晚期鼻咽癌中扮演着越来越重要的角色，有助于进一步提高远处控制和随后的生存率；有远处转移高风险的患者可能会从额外的诱导化疗中受益，而不是单独的同步放化疗。然而，诱导化疗的理想强度尚未确定。高强度的多西他赛加顺铂加氟尿嘧啶方案似乎比多西他赛加顺铂或顺铂加氟尿嘧啶的组合带来更多好处，但汇总分析没有检测到诱导方案之间的统计学显著生存差异。未来的前瞻性试验应该进行，以确定理想的诱导化疗方案和周期。吉西他滨和顺铂方案已在转移性鼻咽癌中显示出其优越性，并且正在作为3期试验中的诱导方案进行测试，结果备受期待。在诱导和同步阶段用洛铂或奈达铂替代顺铂，或用卡培他滨替代氟尿嘧啶，可能有助于在保持非劣效性的同时减少毒性并提高生活质量和便利性（ChiCTR-TRC-13003285, NCT03503136; 表2）。此外，有效的生物标志物预测理想的诱导化疗候选者仍然是研究性的。治疗前EBV DNA或相关的基因组特征可能有助于识别最有可能从诱导化疗中受益的患者；EBV DNA在诱导化疗期间的监测也可能为治疗适应提供实时的肿瘤反应信息。

疾病监测和毒性效应

尽管进行了积极治疗，非转移性疾病仍可能出现局部、区域和/或远处的失败。高剂量放疗或放化疗不可避免地会引起急性和晚期毒性，后者可能在治疗完成后的几个月甚至几年内出现。这些问题强调了密切随访的重要性。放疗或放化疗完成后12周被广泛认为是初次评估残留疾病的适当时间点，因为到那时，治疗引起的炎症将大大缓解，大多数肿瘤将退缩，且在此时间点（12周）内的延迟肿瘤退缩不会影响总体局部控制。综合反应评估包括彻底的病史和体格检查、鼻咽镜检查（有或没有活检）、血浆EBV DNA和影像学检查。区分残留肿瘤和放疗后变化是一个挑战。尽管MRI在诊断局部残留/复发鼻咽癌方面优于CT，但两种方式的准确性都令人不满意。在这里，18F-FDG-PET/CT在诊断中可以增加额外的价值，因为它在区分残留或复发疾病与纤维化或瘢痕组织方面更准确，结合MR和18F-FDG-PET/CT比单独使用任何一种方式都更准确。血浆EBV DNA也可以作为传统影像学的补充监测方法，用于监测失败，特别是远处转移。前瞻性、多中心试验已证实，放疗后血浆EBV DNA水平与鼻咽癌的局部区域失败、远处转移和死亡的风险显著相关。

放疗后最常见急性毒性

IMRT治疗鼻咽癌的急性放疗相关毒性包括口腔炎、皮炎、口干和吞咽困难。将化疗添加到放疗中不可避免地会增加血液学和非血液学急性毒性的发生率。尽管药物干预对急性口腔炎和口干通常无效，但临床症状通常在治疗停止后几周内改善。有时，3级或4级反应可能持续存在，并导致后果性晚期影响。监测和及时管理晚期毒性对幸存者的长期福祉至关重要。常见的晚期毒性包括口干、感觉神经性听力损失、骨放射坏死、牙关紧闭、中枢神经系统异常（例如，颞叶损伤）和激素功能障碍（例如，甲状腺功能减退症；附录p 30）。

管理残留或复发疾病

在IMRT时代，大约10%的患者有残留疾病或在原发和/或区域部位发展复发疾病。众所周知，颈部清扫是孤立区域失败患者的首选；5年总生存率为41%。放疗或手术可以挽救局部鼻咽失败。通常，1年内复发的肿瘤被认为是放射抵抗性的；如果它们可以切除，则建议手术。最近，开发了一个预后模型，用于分层放射抵抗性鼻咽癌，低风险患者是接受治愈性重复IMRT的理想候选者。此外，正如前所述，考虑到其物理/生物学优势，IMCT可能是复发性鼻咽癌的有希望的挽救治疗。然而，所有情况下都应谨慎对待重复照射，因为存在高风险的致命晚期效应，最近的荟萃分析报告了33%的重复IMRT后的5级毒性。总之，包括手术或重新照射在内的积极治疗可能更适合于提高复发性鼻咽癌长期生存的机会，而化疗可能更适合于既不是可切除的也不是适合重新照射的残留/复发疾病，或者对于预后不良的高风险患者。

给药 在IMRT时代，大约10%的患者有残留疾病或在原发和/或区域部位发展复发疾病。 众所周知，颈部清扫是孤立区域失败患者的首选；5年总生存率为41%。对于局部鼻咽失败的放疗或手术可以挽救。通常，1年内复发的肿瘤被认为是放射抵抗性的；如果可以切除，则建议手术。最近，开发了一个预后模型，用于分层放射抵抗性鼻咽癌，低风险患者是接受治愈性重复IMRT的理想候选者。此外，正如之前提到的，考虑到其物理/生物学优势，IMCT可能是复发性鼻咽癌的有希望的挽救治疗。 然而，所有情况下都应谨慎对待重复照射，因为存在高风险的致命晚期效应，最近的荟萃分析报告了33%的重复IMRT后的5级毒性。 总之，包括手术或重新照射在内的积极治疗可能更适合于提高复发性鼻咽癌长期生存的机会，而化疗可能更适合于既不是可切除的也不是适合重新照射的残留/复发疾病，或者对于预后不良的高风险患者。
鉴于鼻咽部位的深部位置和复杂的邻近关系，局部失败的挽救手术可能具有挑战性，可能存在严重的病态。尽管已经设计了各种开放式方法，如经上颌窦入路进行鼻咽切除术， 5年无病生存率可达57%，但>40%的患者会出现并发症，如面部麻木、牙关紧闭和腭瘘。为了避免开放式手术的严重并发症，Chen等人开发了一种内窥镜鼻咽切除术技术，允许与开放式手术相似的整块肿瘤切除；他们进一步适应了改良的带蒂鼻中隔和地板粘膜瓣来重新覆盖由于先前辐射而难以愈合的鼻咽缺损。还提出了一个新的复发性鼻咽癌的外科分期系统，以帮助确定疾病是否可以切除。

转移性疾病的管理

转移性鼻咽癌（IVB期）的患者是具有不同结果的异质性群体；在某些情况下，长期生存是可能的。例如，在大约10%的新诊断患者中出现的同步转移中，预后与转移病变的解剖程度密切相关；姑息化疗可以导致大约10-15个月的中位总生存期，如果患者适合联合疗法，如局部区域放疗和转移病变的局部治疗，则可以大大提高。因此，转移性鼻咽癌的个体化治疗是必要的。可以根据临床特征，如转移状态（例如寡转移、异时转移、肺或肝单发转移、多个肝转移）或结合预后标志物（例如血红蛋白、乳酸脱氢酶、C-反应蛋白或白蛋白）对转移性鼻咽癌进行风险分层。 在具有这些有利特征的预后组中，一种涉及原发肿瘤接受根治性放化疗和寡转移病变接受消融治疗的治愈策略可能是最佳的。在系统治疗方面，含铂的双联疗法顺铂加氟尿嘧啶已经成为复发或转移疾病的一线治疗几十年了，有40-65%的响应率。然而，顺铂加氟尿嘧啶是否代表最有效的治疗策略一直存在争议，因为它从未在随机试验中与其他方案直接比较过。 在具有里程碑意义的GEM20110714试验中，Zhang等人首次提出了两个含铂的对比组合的随机3期试验：吉西他滨加顺铂与氟尿嘧啶加顺铂，在复发或转移疾病患者中。鼓舞人心的是，与氟尿嘧啶组相比，吉西他滨组的患者有更高比例的患者实现了客观反应（64%对42%；p<0.0001）。与氟尿嘧啶加顺铂相比，吉西他滨加顺铂还显著改善了无进展生存期（中位数：7.0对5.6个月；风险比0.55 [95% CI 0.44-0.68]）和总生存期（中位数：29.1对20.9个月；0.62 [0.45-0.84]）。该研究将吉西他滨加顺铂确立为复发或转移性鼻咽癌的新标准一线治疗选择。鼻咽癌的分子靶向治疗进展缓慢（附录），需要进行更大规模的随机研究以评估靶向药物在鼻咽癌中的价值。令人鼓舞的是，免疫检查点疗法在复发或转移性鼻咽癌中取得了巨大进展，并代表了改善临床结果的有希望的方法，这将在下一节中讨论。

鼻咽癌的免疫治疗

肿瘤免疫治疗可能是鼻咽癌有希望的治疗手段，主要策略包括针对EBV的疫苗、过继T细胞治疗和免疫检查点阻断。针对EBV的疫苗利用T细胞激活，通过识别表达的病毒抗原（例如EBNA1、LMP1、LMP2）来靶向鼻咽癌细胞。例如，使用树突细胞或肽针对LMP2表位的疫苗，或过继转移细胞毒性T淋巴细胞或肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）在晚期鼻咽癌中显示出潜在的临床效果。最近，免疫检查点阻断疗法在肿瘤免疫治疗中取得了突破。鼻咽癌肿瘤的特点是高PD-L1表达（高达90%的肿瘤细胞）和丰富的非恶性淋巴细胞浸润（约50%的样本具有>70%的基质TILs或>10%的肿瘤内TILs），这使得患者可能适合接受免疫检查点阻断疗法。几项重要的单臂试验评估了抗PD-1单克隆抗体在复发或转移性鼻咽癌中的使用，PD-1抑制剂显示出有希望的临床活性（表3）。在一项针对27位先前标准治疗失败且肿瘤细胞或肿瘤浸润淋巴细胞中PD-L1表达≥1%的不可切除或转移性鼻咽癌患者的1期试验中，pembrolizumab治疗导致26%的客观反应率，63%的1年总生存率和33%的1年无进展生存率。在另一项评估nivolumab的2期试验中，44名多次预处理的复发或转移性鼻咽癌患者的客观反应率为20%，1年总生存率为59%，1年无进展生存率为19%。最近，Fang等人报告了两项1期试验，其中camrelizumab（抗PD-1单克隆抗体）用作（1）93名多次预处理的复发或转移疾病的单药治疗，以及（2）与吉西他滨加顺铂联合用于23名治疗初期的复发或转移疾病患者。在单药治疗试验中，客观反应率为34%，1年无进展生存率为27%。在联合治疗试验中，客观反应率为91%，1年无进展生存率为61%。由于抗PD-1抗体具有有希望的抗肿瘤活性和可预测的安全性，目前正在进行几项针对鼻咽癌的随机3期试验（表3）。对于复发或转移疾病，KEYNOTE-122试验旨在评估pembrolizumab单药治疗与标准化疗在先前治疗过的患者中的对比，另外两项试验（NCT03581786和NCT03707509）正在进一步评估抗PD-1抗体与吉西他滨和顺铂联合使用与单独使用吉西他滨和顺铂在治疗初期患者中的对比。这些研究的最终结果将显示抗PD-1抗体是否更适合挽救化疗失败或联合方法是否更适合作为适当患者的一线标准治疗。两项3期试验（NCT03427827和NCT03700476）正在研究辅助camrelizumab或诱导和同步sintilimab（抗PD-1抗体）在局部晚期鼻咽癌中添加抗PD-1治疗到标准治疗中的价值。
一个未来的挑战是PD-1抑制只对一部分患者有益。识别与治疗反应相关的生物标志物将允许为不同的患者亚组定制适当的免疫治疗。不幸的是，目前没有强有力的证据支持抗PD-1单克隆抗体的反应率与已知生物标志物之间的相关性，如肿瘤或免疫细胞中的PD-L1表达、HLA-A和HLA-B表达、治疗前或治疗后的EBV DNA水平、血浆EBV DNA清除率以及晚期鼻咽癌中的肿瘤突变负担。然而，这些探索性的生物标志物分析的统计能力不足，未来需要进行大规模研究以识别和验证与鼻咽癌治疗反应或抗性相关的潜在治疗生物标志物（例如，TIL水平、免疫基因特征、免疫分子亚型）。

除了生物标志物的识别，更大的患者群体可能需要免疫肿瘤学鸡尾酒疗法。Fang等人报告了在之前接受过ipilimumab治疗的八名患者中使用camrelizumab单药治疗的情况；与没有接受过ipilimumab的患者相比，他们对随后的camrelizumab有显著更高的反应（75%对30%）。这些结果表明，双重免疫检查点抑制，如PD-1、CTLA-4和其他免疫检查点抑制剂的联合或序贯疗法，可能会进一步提高临床活性。

NCT=ClinicalTrials.gov identifier. NR=not reported. PD-L1=programmed death-ligand 1. q3/4wks=every 3/4 weeks.

表3：评估鼻咽癌中免疫检查点抑制剂的临床试验

结论和未来方向

鼻咽癌的发病率逐渐但稳步下降，死亡率也大幅降低，这可能归因于生活方式和环境的变化、对病理和风险因素的增强理解、人群筛查、诊断技术的进步，以及个性化的综合放化疗策略。然而，考虑到目前缺乏可靠证据，鼻咽癌发病机制和临床管理方面的几个问题仍有待解决（小组讨论）。未来十年的鼻咽癌研究将专注于探索其发病机制背后的生物学机制、改进筛查和分期策略、识别与预后风险分层和治疗获益相关的生物标志物、优化不同患者亚组的治疗策略，以及开发新的治疗方法。希望正在进行的研究能够识别出将鼻咽癌管理提升到下一个水平所需的知识、工具和治疗方法。

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