文献阅读 | Trends in Neurosciences | 健康和疾病中的前额叶皮层发育：啮齿动物和人类的经验教训

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文献介绍

文献题目： 健康和疾病中的前额叶皮层发育：啮齿动物和人类的经验教训 \
研究团队： Mattia Chini（德国汉堡-埃彭多夫大学医学中心）、Ileana L. Hanganu-Opatz（德国汉堡-埃彭多夫大学医学中心）\
发表时间： 2021-03-01 \
发表期刊： Trends in Neurosciences \
影响因子： 13.8（2021年）\
DOI： 10.1016/j.tins.2020.10.017
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摘要

前额叶皮层（PFC）的作用在现代神经科学未解之谜中占据核心地位。这一脑区具有"双面神"般的双重特性：它使人类得以发展出复杂的高级认知与社会能力，却也是某些精神疾病破坏性症状的根源。因此，前额叶皮层的正常发育对许多高阶认知功能至关重要，而其发育异常已被证实与多种神经精神疾病相关。本文通过回顾该领域的最新进展（以啮齿类动物和人类为主），阐明为何尽管存在物种差异，跨物种研究仍是解析前额叶皮层发育的有效策略。文章简要评述分子机制对发育的贡献，重点探讨电活动如何调控前额叶区域的早期成熟与神经环路形成，以及参与认知加工的输入-输出回路的涌现与精细化过程。最后，聚焦发育功能异常的机制及其与精神疾病的关联性。

研究结果

1. PFC：跨哺乳动物物种的认知中心

在不断变化的环境中成功生存离不开存储和更新新证据、重新评估选择并做出决策的能力。这种根据情境做出适应的能力是我们心智认知灵活性的产物。它依赖于低层次的感知和运动过程的内部协调，并赋予大脑调整内部目标并据此行动的能力。人们普遍认为，这类过程涉及遍布大脑大部分区域的神经回路，但通常认为哺乳动物脑前极的皮层区域——前额叶皮层（PFC）是一个关键枢纽。前额叶皮层不仅参与情绪和社会行为，还在行为受内部状态或目标引导时提供执行性的“自上而下”控制。因此，它参与了一系列认知过程，如注意力、显著性检测、工作记忆和抑制控制，所有这些过程的最终输出都是适应各种条件并在任务间切换的能力。

尽管已有大量研究，但目前仍缺乏一个明确、广泛认可且不受物种限制的前额叶皮层（PFC）定义。传统上，结构和功能同源性被用作跨物种脑区分类的基础。这使得人们能够从一种更易于进行侵入性实验的物种（通常是啮齿类动物）获取知识，并将其应用于其他较难研究的物种（如人类）。人类 PFC 独特的相对大小、连接模式、分区、迁移路径和层结构阻碍了基于结构同源性的直接跨物种比较。因此，功能同源性可能是转化 PFC 研究的一种更有成效的方法。例如，尽管本文重点关注的大鼠和小鼠的无颗粒内侧 PFC 并不是灵长类动物和人类背外侧 PFC 的解剖学等价物，但它支持相同类型的过程（如工作记忆、决策、注意力）。因此，它可以被视为其功能同源物。虽然前面列出的一些依赖 PFC 的能力通常被认为是人类特有的，但许多能力在啮齿类动物中也以基本形式存在，尽管啮齿类动物显然不具备人类特有的行为复杂性和精细度。然而，在一定程度上，大多数哺乳动物都能适应并开发灵活的策略以在其环境中生存繁衍。关于 PFC 跨物种比较的主题已在其他地方进行了详细综述。另外值得一提的是，现代转录组学方法也可能对实现这一目标有所启发，尤其是在神经发育的背景下。

与感觉和运动功能不同，大多数被认为与前额叶区域相关的认知能力在所有哺乳动物中都出现得较晚。相应地，有观点提出，前额叶区域至少在某些方面比感觉和运动皮层具有更长的发育过程。几十年来，关于啮齿类动物、猴子和人类前额叶皮层结构成熟的研究已经积累了丰富的知识。相比之下，关于功能发育的研究仍然零散且存在显著空白，尤其是在早期发育阶段。与产前和围产期人类研究相关的技术和伦理困难可能是造成这些空白的部分原因（Box 1）。虽然啮齿类动物是晚成物种，其发育阶段通常与人类胎儿发育相对应，且相对容易进行研究，但跨物种间前额叶区域神经发育事件的时间对应和转化仍然困难重重。与啮齿类动物相比，人类的某些发育事件更为延后，且人类和啮齿类动物在成熟轨迹上存在显著差异（Figure 1）。尽管存在这些障碍，近年来仍不断有研究尝试揭示前额叶功能的发育机制。即使这些研究距离将动物模型前额叶成熟知识直接应用于人类发育问题的最终目标还很遥远，但它们在阐述研究假设方面具有重要价值，尤其是在神经发育疾病领域。

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前额叶皮层（PFC）的发育、其局部结构及其输入/输出连接在人类和小鼠中基本遵循相同的成熟步骤。这一过程最初由分子线索（cues）引导，其重要性随着年龄增长而下降，而电活动在整个发育过程中的相关性逐渐增加。尽管两物种的整体发育过程相似，但个别过程发生在不同的相对时间点，并具有不同的时间进程。小鼠不仅在出生时处于更不成熟的状态，而且即使考虑到这一点，例如突触发生的时间也比人类短，突触修剪发生得更早。缩写：E, embryonic day; GW, gestational week; P, postnatal day。
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Box 1 监测啮齿动物和人类发育过程中大脑功能的措施

发育中大脑的功能特性已通过不同方法进行研究，这些方法产生了不同的测量指标。其中一个指标是脑振荡，通过颅内或颅外记录分别获得局部场电位（LFP）和脑电图（EEG）信号。这两种信号通常被认为是来自数百个（LFP）到数百万个（EEG）邻近神经元的突触后电流的总和。脑振荡是大脑活动的重要功能指标，不仅因为在动物模型和人类中都很容易获得，还因为它们被认为代表了神经元集合的协调活动，并可能反映了特定的微环路配置。尽管 EEG 和 LFP 之间关系的某些方面仍不完全清楚，但两者之间的主要区别在于 EEG 信号在时空上更为平滑。EEG 信号被认为主要受第 V 层皮层锥体神经元顶树突电流的影响，并且对深部脑振荡的信息传递有限。为此，特别是对于人类研究，通过功能磁共振成像（fMRI）获得的血氧水平依赖（BOLD）信号是一种补充测量指标。BOLD 信号与神经元活动间接相关，因为它反映了局部血流的变化。它的时间分辨率较低（以秒为单位），但可以采样深部脑结构。尽管 BOLD 与 EEG/LFP 之间的关系复杂且仍有争议，但 BOLD 被认为与 EEG/LFP 的伽马活动相关，并且对于发育研究重要的是，它与超慢（<1 Hz）神经元振荡相关。然而，早期发育阶段的 fMRI 数据采集受到限制，因为它通常需要受试者在较长时间内保持静止。动物模型中早期脑功能的另一个测量指标是单神经元活动，通过单单位活动（SUA）记录或多光子显微镜结合钙指示剂进行监测。SUA 可以轻松与 LFP 采集结合，具有亚毫秒级的时间分辨率，并提供了对被认为是大脑计算基本单位的直接访问。然而，SUA 偏向于检测高放电率的大神经元动作电位，这在发育大脑的低放电率区域中导致检测效率较低。相反，钙成像通过动作电位对细胞内钙浓度的非线性影响间接采样动作电位。它的时间分辨率（数百毫秒到秒）比 SUA 记录差，并且在行为相关条件下并不总是能够检测到单个动作电位。然而，钙成像具有优越的空间分辨率，可以同时采样更多数量的神经元，并更容易表征特定的神经元（亚）群体。
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在此，作者回顾了啮齿类动物和人类前额叶结构与功能发育的最新进展。啮齿类动物特别适合早期研究和遗传干预，这些研究已被证明为深入了解神经环路连接提供了重要见解。作者将回顾揭示前额叶皮层（PFC）结构与功能发育及其与认知成熟关系的研究成果。功能评估主要（但不限于）依赖于对网络振荡的研究。在意识到上述跨物种转化陷阱的前提下，作者将讨论发育中断的机制及其对疾病的可能影响。

2. 前额叶发育的分子控制

哺乳动物共享一系列相似的发育事件，最终形成新皮层。在啮齿类动物和人类中，初始过程（包括神经管形成（neurulation）、增殖（proliferation）、迁移（migration）和分化（differentiation））主要受遗传线索（cues）控制，而后期事件（如树突（dendritic）、突触（synapse）、传入-传出（afferent-efferent）的发展和精细化）被认为主要由电活动调控。然而，分子和电活动不仅在时间上重叠以塑造皮层发育，而且在此过程中相互影响。

新皮层的成熟在人类中始于妊娠约 16 天，在啮齿类动物中始于胚胎第 7 天（E7），先是神经管形成，随后是前额叶皮层的区域特化和扩展。这一过程由内在转录因子和外在生长因子共同控制，它们紧密相互作用以划定前额叶边界。神经管形成后，在人类中约为妊娠 5 周，在啮齿类动物中为 E10，最终形成新皮层的神经元以神经母细胞（neuroblasts）的形式诞生。它们的增殖是一个长期过程，具有区域特异性动态，通常在人类妊娠 6 至 18 周和啮齿类动物 E10 至 E15 达到高峰。兴奋性神经元由位于脑室区的顶端祖细胞（apical progenitors）生成，这一过程是细胞自主机制与局部及远程环境信号复杂相互作用的结果。在神经发生期末期，胶质细胞开始生成。与其他新皮层区域类似，前额叶皮层在 Fgfs（对谷氨酸能锥体神经元）和 Dlx、Gad1（对 GABA 能中间神经元）的影响下扩展，生成的神经元以径向和切线方式迁移。最初 [人类妊娠周（GW 10-12）和啮齿类动物 E11-E12]，前额叶皮层包括边缘区、皮层板和亚板，后者是位于白质边界的一层短暂表达的异质神经元。在人类前额叶皮层中，亚板在 GW 17-25 时是最厚的一层，它比初级感觉皮层持续更久（即人类出生后 6-12 个月），并被假设在前额叶环路发育中起关键作用。迁移的皮层神经元以“由内向外”的时空模式构建各层，最早生成的神经元形成深层，后生成的神经元嵌入上层。前额叶神经元的迁移由许多信号通路控制，这些通路在新皮层区域中普遍存在，并在其他地方进行了综述。

当神经元到达其最终目的地（在人类中约为出生至第 1 年末；在啮齿类动物中为出生后第 1-2 周），它们的轴突延伸，树突分枝，从而完成前额叶环路的组装。发育中的轴突生长锥由导向（guidance）分子（如信号素（semaphorins））引导到达目标位置。随后，突触接触的形成由黏附分子（adhesion）介导。此外，研究表明，Reln 等基因控制前额叶锥体神经元的突触发生，而 Erbb4 调节前额叶中间神经元的树突棘形成。在此期间，突触接触和连接的过度生成发生，但前额叶皮层的突触密度峰值相对较晚（人类为 2-4 岁，啮齿类动物为出生后第 4 周之后），与感觉皮层相比。新建立的连接在发育过程中高度动态且不断精细化。在前额叶皮层中，这一过程持续到青春期 [人类约 16 岁，啮齿类动物为出生后 20-40 天（P20-40）]，在人类中，特别是在第三层，这导致突触密度最显著且持久的下降。虽然信号素、Cdk5/p35、Disc1 和 Dcc 等分子信号在一定程度上调节分支修剪（pruning of branches），但连接精细化的主要调控因素被认为是电活动（见下一节）。

前额叶区域早期发育过程的分子调控容易受到干扰，尽管存在有效的补偿机制，但仍可能导致功能异常，最终引发认知障碍。前额叶发育的分子基础及其下游通路，以及它们在神经精神疾病中的破坏，已在最近的研究中进行了综述。

3. PFC 中电活动的早期模式

在分子信号影响逐渐减弱而电活动影响逐渐增强的发育时间窗口内，新皮层会生成具有独特特征的电活动模式（Box 2）。关于前额叶皮层早期电活动的知识相对较新，且远比感觉皮层和海马体的相关研究更为稀少。

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Box 2 早期大脑活动的一般特征

发育中的大脑活动具有几种独特的功能特性。最直接可观察到的特征是长时间的电静默（即等电位的 LFP/EEG 轨迹和几乎完全没有放电）与零星的活动爆发之间的交替。在 EEG 文献中，这种现象被称为“tracé discontinu”。这种等电位电活动轨迹在健康成年大脑中是无与伦比的，因为它们表明真正的神经元静默，而不是例如不相关的神经元活动。这种不成熟大脑活动的独特特性似乎是一种全脑现象，不仅在人类新生儿和早产儿中被描述，而且在系统发育上相距甚远的其他物种（如啮齿类动物和鱼类）中也被观察到。

啮齿类动物的研究表明，出生时这些活动波沿枕额方向传播。根据频率（即每秒发生的偏转次数）、振幅（即偏转的幅度）和功率（即在特定频率和特定时间窗口内的振荡振幅），活动爆发在感觉通路中得到了特别详细的表征。这些振荡爆发被证明具有一些共同特征：它们在超慢时间尺度上组织神经元放电；它们依赖于亚板和乙酰胆碱；它们由外周驱动，但在感觉通路成熟之前就已发展；随着大脑成熟，它们变得更长、相关性更低，并且更独立于外周。大脑感觉区域的这些早期自发活动模式已被证明是受稳态调节的，并指导成年感觉活动的进一步发展。虽然它们是否携带任何感觉信息仍存在争议，但它们的破坏对感觉知觉和局部环路的发育有害。早期活动如何影响成年感觉知觉的确切方式仍在争论中。有假设认为，自发活动可能向特定脑区呈现与完全发育后将暴露的活动统计相似的活动统计。从预测编码的角度来看，这类似于提供正确先验的作用。
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在拓扑结构上组织的感觉皮层表现出具有高度模式化特征的自发活动模式，但关于早期前额叶活动的网络层面描述仍然大部分缺失。然而，最近在新生小鼠中进行的研究，无论是否使用麻醉（Box3）发现，短暂的 beta–low-gamma 节律振荡是早期前额叶活动的重要特征，具有显著的功能相关性。这种活动由位于前额叶皮层上层（PYRsII/III）的锥体神经元产生，可通过光激活 PYRsII/III 引发，并在响应来自海马体的传入刺激时自然发生。作者团队的未发表研究结果表明，这种振荡模式从出生后第一周持续到成年期，并逐渐变得更长、更快（平均频率从~15 Hz 增加到 ~50 Hz）且振幅更高。这种成熟过程可能与抑制性反馈的展开同步并可能由其引起（Figure 2）。与其他新皮层区域类似，抑制性环境从早期由生长抑素（somatostatin）中间神经元主导的 GABA 能景观，逐渐转变为以小清蛋白（parvalbumin）中间神经元为主的环境。在出生后前 3 周内，生长抑素到锥体神经元突触的强度逐渐减弱，而小清蛋白中间神经元则相反。值得注意的是，早期 gamma 活动也存在于啮齿类动物的桶状皮层和视觉皮层，但其生成机制不同。

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发育时间窗口（顶部）指的是小鼠，以出生后天数表示。beta–gamma 振荡是早期前额叶活动的标志之一。在小鼠中，这些振荡主要由 II/III 层锥体神经元产生。在发育的早期阶段，当大脑活动高度不连续时，这些振荡较慢（~15 Hz），振幅较低，并且主要由锥体神经元支持。随着大脑活动逐渐变得连续且抑制作用增强，前额叶振荡的振幅和频率（~50 Hz）均增加。在通常以 II/III 层锥体神经元缺陷为特征的精神障碍小鼠模型中，这些节律在生命周期中均受损，其方式可预测后来出现的认知缺陷。在精神分裂症小鼠模型中，这种损伤表现为振幅较小且更分散的beta–low-gamma 振荡。绿色三角形和红色圆形分别代表锥体神经元和抑制性神经元。填充的形状表示被认为积极参与 beta–gamma 振荡生成的神经元。缩写：P, postnatal day。
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Box 3 发育中的大脑中的麻醉

麻醉（Anesthesia）是一种以意识丧失、逆行性遗忘、不动和镇痛为特征的行为状态。其在成年大脑中的神经元相关性早已被描述。除了少数例外（如以氯胺酮为主要麻醉剂时），麻醉会显著改变头皮 EEG（主要反映皮层活动）捕捉到的主导脑动力学。在清醒状态下，EEG 信号以低振幅和高频振荡为主，而麻醉则将其转变为较慢且振幅较高的振荡。这种现象非常稳定，因此成为手术中监测麻醉深度的最常用策略的基础。一些关于早期大脑活动的开创性研究，特别是在啮齿类动物中，是在麻醉状态下进行的。因此，人们可能会问，这些结果在多大程度上反映了非麻醉大脑中的情况。麻醉对未成熟大脑的影响与成年大脑的情况截然不同。在啮齿类动物中，直到出生后第二周初，麻醉并没有减慢主导皮层节律，而是增强了信号的不连续性，使其大部分频谱/动力学特性相对保持不变。麻醉剂以剂量依赖性方式增加多个皮层和皮层下区域自然发生的电静默期。同时伴随着放电率的全局降低和 LFP 功率的宽带抑制，但快慢振荡的比例相对不受影响。在人类中，对大致相当年龄（即早产儿或新生儿）的头皮 EEG 记录也报告了类似发现。麻醉对未成熟大脑缺乏频率特异性效应，这与成年大脑中的情况形成鲜明对比，并被认为是基于 EEG 的麻醉深度监测方法在新生儿中表现特别差的原因。在啮齿类动物中，麻醉在 P12 左右开始以牺牲较快振荡为代价偏向慢振荡，此时活动开始变得连续，并且睡眠期间的慢波出现。在婴儿中，这种转变发生在约 4 个月大时，此时麻醉开始诱导 θ 和 α 振荡活动。值得注意的是，麻醉对大脑影响的年龄依赖性差异与睡眠模式发育变化有一定相似性。在成年期，深度非快速眼动（REM）睡眠更倾向于慢波和 δ 波而非较快频率。相比之下，在早产儿和小于 2 周龄的大鼠中，睡眠会增加信号的不连续性。
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尽管目前尚不清楚早期前额叶活动传递何种信息（如果有的话）或其作为下游区域功能输出源的程度，但最近许多研究强调了其对前额叶环路和行为精细化的重要性。在精神障碍的发育小鼠模型中，β-γ 前额叶振荡从出生后第一天到成年期均受损，导致认知缺陷。这些异常的基础是 PYRsII/III 的树突分枝极度简化、树突棘密度降低以及放电率下降。此外，选择性破坏这种神经元群可重现全锥体神经元基因突变的表现型。有趣的是，小胶质细胞过度修剪被认为是这些缺陷的上游原因。因此，可以推测活动与小胶质细胞吞噬作用之间的相互作用可能是早期活动塑造发育中前额叶环路的机制之一。如果早期 PYRsII/III 活动减少是有害的，那么相反的效果同样有害。例如，作者团队的未发表研究结果表明，在出生后前两周内，PYRsII/III 放电的长期但微妙的增加会导致长期前额叶微环路破坏和兴奋/抑制（E/I）失衡，这种失衡随时间恶化，同样导致认知和社交缺陷。在自闭症谱系障碍小鼠模型中也描述了类似的缺陷，这些模型以前额叶活动增加为特征。另一个重要的谜题是抑制性神经元在前额叶发育中的作用。有限的实验证据表明，皮质边缘中间神经元 NMDA 受体的发育性缺失或 MGE 来源的中间神经元的破坏会导致前额叶 γ 活动的改变。

在人类研究中，这种精确水平的定义难以实现。然而，脑电图（EEG）记录揭示了新生儿和早产儿的协调活动模式（Box 2）。例如，早产儿前额叶早期活动及额叶网络内的连接性降低，并与个体神经功能表现相关。此外，前额叶活动模式的延迟成熟已被证明可预测行为能力的损害。从疾病角度来看，成年期前额叶 γ 波段活动的改变是精神障碍认知缺陷的可靠生物标志物。精神分裂症患者第三层锥体神经元树突棘密度的降低被认为是潜在的疾病机制。因此，多项证据共同强调了 PYRsII/III 和早期快速前额叶活动对前额叶环路精细化及其支持的行为功能的影响。需要进一步研究来揭示啮齿类动物中描述的这些过程是否以及如何与人类环路发育相关。

4. 发育 PFC 的输入-输出环路

在发育早期阶段，前额叶皮层（PFC）的功能成熟由其他皮层和皮层下区域驱动。其中，海马体（Hippocampus）、丘脑（Thalamus）、腹侧被盖区（VTA）、纹状体（Striatum）的投射起着关键作用。

Hippocampus 海马体

海马体不仅在 PFC 之前生成协调活动模式，还对其功能成熟起关键作用。在啮齿类动物中，从出生后第一天开始，海马体局部场电位（LFP）就表现出独特的活动模式。其中最突出的是尖波涟漪事件，它们在出生后第一周主导海马体活动。这些海马体事件之前是内嗅皮层中发生的同步放电爆发，而后者似乎由肌阵挛运动触发。另一种海马体模式是网络振荡，其主导频率从 theta 波段到 beta–low-gamma 波段。它们以约 8 Hz 的频率组织单单位放电，并由感觉和运动信号驱动。

在新生期，中间和腹侧海马体的 CA1 区域已成为发育中 PFC 的主要谷氨酸能输入来源。尖波在新生小鼠中诱导前额叶放电的强烈且持久的增加以及 LFP 功率的宽带增长。海马体 theta 波爆发通过单突触轴突投射传递到 PFC 的深层，在那里它们增强了皮层内耦合并促进了前额叶振荡节律的出现。

海马体对 PFC 输入的破坏对认知表现具有终身影响。精神分裂症患者和小鼠模型中的较差工作记忆与前额叶-海马体通信异常有关。这种功能障碍在生命早期出现，并在整个发育过程中持续存在，从海马体驱动不足转变为过度。相应地，在精神疾病小鼠模型中，前额叶-海马体通信的发育性恢复可改善工作记忆缺陷。

尽管在人类婴儿中探测海马体-前额叶通路的功能具有挑战性，但一项关于新生儿的研究报告了大脑通信和成熟的时间-前额梯度，这可能代表了早期啮齿类动物海马体-PFC同步的功能等效。此外，携带易患精神障碍突变的婴儿中，PFC 与颞区之间的连接性受损。

Striatum 纹状体

前额叶皮层（PFC）参与形成与运动技能习得、动作选择和规划相关的皮质-纹状体环路。在出生后第一周内，小鼠新皮层与纹状体之间的连接就已建立，包括直接的单突触传入通路和通过内侧背侧丘脑（MD）的间接传出通路。这种连接塑造了纹状体的发育和突触发生。纹状体在生命早期对皮层输入特别敏感，这种反应性随着年龄增长而降低。早期皮层过度活跃（如自闭症障碍小鼠模型中所述）会导致纹状体环路发育失衡和行为异常，如重复行为和焦虑增加。纹状体对过度皮层活动的下游反应是双重的：在出生后第一周初，它诱导纹状体过度活跃和皮质-纹状体环路过度连接，而在第三周时则相反。此外，根据初步结果，从 P4 到 P14 选择性增加锥体神经元的放电会导致前额叶网络失衡、成年期皮质-纹状体连接性降低以及类似于自闭症谱系障碍的行为异常。另一方面，短暂增加小鼠纹状体中 D2 多巴胺受体的活性会影响前额叶发育和 PFC 依赖的认知能力。尽管在将小鼠数据转化为人类数据时，对哺乳动物物种皮质-纹状体环路同源性的连接组学研究需要谨慎，但临床人类文献中也报告了类似的缺陷。在精神分裂症患者的前驱期，前额叶和纹状体活动的改变是相关的。此外，携带 NF1 基因突变（易患自闭症谱系障碍）的人类和小鼠中，皮质-纹状体连接性同样受到破坏。

Thalamus and VTA 丘脑和腹侧被盖区

多项解剖学和病变研究记录了内侧背侧丘脑（MD）和腹侧被盖区（VTA）传入对发育过程中前额叶皮层（PFC）的重要性，但其早期功能尚不明确。在啮齿类动物中，MD 与 PFC 之间的单突触连接在出生后第一天（P1）就已形成，此时前额叶深层的分层尚未成熟，而更表层的分层几乎不存在。这种神经支配模式将 PFC 与初级感觉皮层区分开来，在后者中，丘脑轴突最初靶向亚板，直到 P3-P4 左右才侵入新形成的皮层。因此，可以推测前额叶层的早期丘脑神经支配对上层的发育有贡献。尽管前额叶-丘脑通信在成年小鼠的执行功能中起关键作用，并且在人类中，携带 22q11.2 缺失的年轻成年前额叶-丘脑通信被破坏，但在出生后几周内对啮齿类动物 MD 的病变仅导致轻度认知障碍。因此，需要在整个发育过程中对这一通路进行更全面的功能研究。同样，腹侧中线丘脑（特别是连合核）对前额叶环路发育的贡献仍然很大程度上未知，尽管有实验数据记录了新生小鼠中这两个区域的同步。

在大鼠中，VTA 到 PFC 的密集神经支配在出生后第一周已被描述为具有营养功能。多巴胺能轴突在胚胎发育阶段到达前额叶亚板。出生后，这些轴突从第六层开始侵入皮层，并逐渐到达更表层的区域。在 P4-P6 时， VTA 投射被认为已具有功能，但其密度继续增加，特别是在表层，直到几周后才达到成熟。关于这一通路行为相关性的发育研究很少，但发现其新生儿期病变会改变对压力的行为反应。

5. 青少年 PFC 作为认知成熟的底物

从童年到成年的持续发育过程中，前额叶区域经历了巨大的变化，包括灰质减少、白质增加和髓鞘化过程，这些已在其他地方进行了综述。在人类前额叶皮层（PFC）中，突触的过度形成之后是树突棘密度的下降。类似现象也发生在小鼠 PFC 中，其树突棘密度和周转率在 P30 左右达到峰值。与其他新皮层区域相比，PFC 的突触修剪更为延长，并伴随着髓鞘化的增加。青春期 PFC 的这种解剖学重组具有深远的功能意义，这些意义在人类和啮齿类动物中均有记录。影像学研究表明，青少年比成年人具有更不集中的激活模式。在这个年龄段，PFC 与感觉和皮层下脑区的连接变得更加强烈。脑电图记录显示，静息状态下的活动频率发生变化，慢节律（0-7 Hz）减少，而快节律（7-30 Hz）增加。除了突触修剪和振荡同步的精细化之外，青春期啮齿类动物 PFC 中细胞相互作用的重大变化也被记录。小清蛋白表达增加，与早期相比，GABA 和 NMDA 受体的组成发生变化。这些发育过程促进了 γ 振荡，其功率在青春期增加。多样化的经验（如环境探索、性经验、社交互动、游戏行为）深刻影响前额叶区域的发育，并有助于连接性的精细化。

灵活适应新情境任务、显著性检测、注意力、识别记忆和工作记忆在青春期显著改善，并且如上所述，这些改善与前额叶皮层（PFC）的功能发育相关。这些认知加工的变化反映了青春期前额叶网络的剧烈重组。虽然工作记忆和识别记忆等能力随着年龄逐渐提高，但风险行为被认为在青春期达到顶峰。这两种发育轨迹之间差异的机制尚不明确，但一个主要假设是青少年的风险寻求行为源于与奖励相关的早期成熟的皮层下区域和较晚发育的指导控制行为的前额叶区域之间的不平衡。奖励控制多巴胺系统的发育已在其他地方进行了广泛研究和综述。虽然多巴胺系统与 PFC 的相互作用始于童年早期，但在发育后期得到加强。在啮齿类动物和人类中，PFC 中多巴胺能神经支配的深入以及 D1 和 D2 受体密度在青春期达到峰值。多巴胺已被证明有助于抑制性环路功能并降低兴奋/抑制（E/I）平衡。它可能使行为偏向风险和感觉寻求以及认知灵活性，这是青少年行为中最具特征的一些特质。

另一方面，青春期前额叶皮层（PFC）的高度适应性可能使其特别容易受到连接异常形成和精细化的影响。青春期 PFC 引起广泛科学兴趣的原因在于许多精神疾病（如精神分裂症、焦虑和抑郁）的动态发展，其症状通常在这一发育期末期出现。与增加的激素应激反应一致，各种压力经历（如社交孤立、药物滥用）在青春期具有特别强烈的影响。一个典型的青春期发病且具有遗传-环境双重病因的疾病是精神分裂症。精神分裂症研究的大量努力集中在风险预测和早期干预策略的开发上。其中一个候选策略是协调的振荡活动和神经元动力学，它们反映了前额叶环路连接性的改变。兴奋/抑制（E/I）失衡和异常的长程连接被认为可能是精神分裂症患者和疾病动物模型行为缺陷的基础。在高风险个体的前驱期检测到较弱的 γ 波段活动。此外，在整个发育过程中，中间神经元髓鞘化不足与精神分裂症大鼠模型中的认知僵化有关。

与前额叶环路的严重功能障碍相呼应，认知障碍是精神疾病的一个严重的、终身的负担。甚至在临床症状出现之前，精神分裂症患者的青春期后代就表现出较差的执行能力。同样，在幼年期的疾病小鼠模型中也报告了记忆缺陷。青春期被认为是前额叶功能的关键期，类似于感觉系统中的关键期。因此，它可能提供了一个合适的干预/恢复时间窗口。理解这一阶段前额叶功能障碍的机制以及识别可靠的生物标志物是未来治疗和诊断发展的两个关键步骤。

结束语和未来展望

从其功能复杂性来看，发育中的前额叶皮层（PFC）似乎是一把神经生物学的双刃剑：它支持了令人惊叹的复杂认知和社会行为，但也成为破坏性症状的基础。尽管 PFC 依赖行为的成熟已被广泛研究，但 PFC 功能发育的机制仍不够明确。这一知识空白的原因包括：（i）哺乳动物物种间缺乏前额叶同源性；（ii）发育过程的动态性较为漫长；以及（iii）缺乏将 PFC 与其他新皮层区域（如 V1、S1、A1）区分开来的直接实验可验证的环境联系。尽管存在这些困难，最近的研究首次揭示了前额叶区域的连接机制，并强调了遗传信号和电活动在健康和精神疾病中的作用。

PFC 发育的原理才刚刚开始被揭示。仍有几个关键问题需要解决（见“未解决问题”）。精神分裂症和自闭症等疾病的发育特征在很大程度上尚未被探索，部分原因是对前额叶发育原理的理解不足。要克服这一点，至少需要两个步骤。首先，明确哺乳动物物种间前额叶区域和发育时间窗口的比较定义，将有助于物种间研究结果的转化。这将使我们更清楚地理解动物模型研究结果对人类疾病的相关性，并有望识别有意义的生物标志物。其次，我们主张利用高密度记录、成像和光遗传学等最新强大技术，详细解析发育过程中的细胞和网络相互作用。为了向人类转化，EEG/脑磁图（MEG）方法应辅以对人类脑类器官的研究，这似乎是模拟细胞相互作用、神经环路功能障碍以及与神经发育病理相关的复杂遗传景观的有力工具。

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<p style="color: gray; font-size: 10px;">注：本文为个人学习笔记，仅供大家参考学习，不得用于任何商业目的。如有侵权，请联系作者删除。</p>

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