文献阅读 | PNAS | 经验和发育中的前额叶皮层

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文献介绍

文献题目： 经验和发育中的前额叶皮层 \
研究团队： Bryan Kolb（加拿大莱斯布里奇大学）\
发表时间： 2012-10-08 \
发表期刊： PNAS \
影响因子： 9.4\
DOI： 10.1073/pnas.1121251109
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摘要

前额叶皮层（PFC）接收来自所有其他皮层区域的输入，并负责规划和指导跨时间的运动、认知、情感和社会行为。它具有较长的发育过程，这使得它能够通过经验获得复杂的认知能力，但也使其容易受到可能导致功能异常的因素的影响，这些异常通常在神经精神疾病中表现出来。当 PFC 在发育过程中暴露于不同的环境事件（如感觉刺激、压力、药物、激素和社会经历，包括父母和同伴互动）时，发育中的 PFC 可能会以不同的方式发展。本综述的目的是阐明发育中的 PFC 环路如何受到广泛产前和产后因素的影响。本文首先概述前额叶功能及其发育，最后探讨早期经历如何影响前额叶发育和行为。

研究结果

大脑皮层的发育不仅仅是一个简单的遗传蓝图的展开；相反，它代表了经验和遗传因素的复杂互动，共同塑造了正在形成的大脑。产前和产后的环境事件，如感觉刺激、激素、亲子关系、压力和精神活性药物，会改变大脑的发育，并最终影响成年行为。虽然所有大脑区域都受到早期经验的影响，但经验在特定皮层区域的影响显著不同。本文的目的是回顾前额叶皮层（PFC）这一特定区域如何受到广泛产前和产后因素的塑造。本文首先概述 PFC 的性质和功能，然后回顾经验依赖的前额叶组织和功能的改变。

1. 什么是 PFC？

Kaas 提出，所有哺乳动物的大脑中都有一些基本的皮层区域。这些区域包括初级和次级视觉及体感区（即 V1、V2、S1、S2）、至少一个听觉区和一个味觉区、一个运动区、一个连接杏仁核和海马体与其他皮层区域的过渡性皮层带（即嗅周皮层、内嗅皮层），以及一个被称为前额叶皮层（PFC）的区域。感觉区域的定义相对直接，因为它们从感觉受体系统（如眼、耳、舌）接收单模态输入，而运动皮层的输出最终通过多突触通路传递到效应器官。所有皮层区域的输出也是反馈环路的组成部分，通过这些环路，皮层和大脑的皮层下区域相互影响。尽管 PFC 没有一个普遍接受的定义，但它可以被认为是主要从丘脑内侧背核接收丘脑输入的皮层区域。这一皮层区域位于大脑半球的前端，并不是指单一区域，而是指一组相关的区域。

在灵长类动物的进化过程中，PFC 大幅扩展。Pandya 和 Yeterian 提出，PFC 子区域的扩展与感觉区域的扩展直接相关。这一结论的隐含意义是，PFC 必须在整合来自不同模态的感觉信息中发挥某种功能，随着处理的信息量增加，PFC 必然也随之扩大。

2. 为什么有 PFC？

回答这一问题的关键概念是记住，被选择的是行为而非皮层。因此，问题变成了“哪些行为的选择导致了 PFC 的发育？”Warren 和 Kolb 认为，尽管行为的细节各不相同，但总体而言，哺乳动物在日常生活中必须解决许多相同的问题。例如，所有哺乳动物都检测并解释感觉刺激，将这些信息与过去的经验联系起来，并生成行为策略。尽管动物的具体行为因物种而异，并且可能是为了在特定生态位中促进生存而被选择的（即物种典型行为），但在所有哺乳动物物种中都存在可被归类为类共同行为的一般行为能力。

然而，PFC 的类共同功能是什么？这是一个难题，但关于额叶功能的理论都集中于一个共同主题：PFC 参与行为的时间组织。普遍观点是，PFC 支持在时间和上下文中组织行为所需的认知功能，一个很好的例子是社会行为。PFC 功能的复杂性在人类中最高，而在啮齿类动物等哺乳动物中则简单得多；然而，在每个哺乳动物目中，都存在需要 PFC 的类共同功能。可以相对肯定地说，如果早期经历显著改变了实验室动物（如大鼠）的 PFC 环路和行为，那么这些经历在更复杂组织的 PFC（如人类）中可能会产生更大的影响。

3. PFC 的发育

所有大脑区域都会经历几个发育阶段（Fig. 1）。在人类中，产生神经系统的细胞在受精后约 3 周开始形成，而大脑的成熟直到个体进入其生命的第 40 年才完成。简而言之，神经元生成后迁移到其适当的大脑区域，成熟并形成突触，同时发育出形成髓鞘和其他支持细胞的胶质细胞。由于在仅有最少感觉信息的情况下构建大脑的复杂性，生命早期会过度生成神经元及其连接，随后通过神经活动进行修剪。因此，可以使用最少的遗传指令构建适合动物特定生态位的大脑。在人脑中，突触密度的峰值在 1 到 5 岁之间达到，具体取决于皮层区域。感觉区域的突触密度峰值在 1 岁左右，而某些 PFC 区域的峰值则在 5 岁或更晚。似乎存在一个从尾侧到吻侧的梯度，后部（感觉）区域的峰值比更前部（PFC）区域更早。

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理解经验如何改变皮层组织的两个关键特征非常重要。首先，树突棘密度（近似代表神经元上兴奋性突触的数量）在儿童期是成年期的两到三倍。这种突触的过度生成从儿童晚期开始逆转，而在 PFC 中，这一过程一直持续到生命的第 30 年。其次，PFC 中的树突棘过度生成最为显著，随后其突触消除的速度也最慢。PFC 中这种异常长时间的突触消除对于理解青春期环境对成年认知能力的影响具有重要意义。然而，突触生成期对于理解成年认知和情感能力的重要性可能不亚于青春期的突触修剪。有观点认为，从幼儿期（early childhood）到幼儿园（kindergarten）阶段是 PFC 形成基本神经环路的时期，这些环路随后将成为高级认知功能的基础。因此，生命早期的经验可以奠定青春期被修改的基本环路。早期经验（负面或其他）设定了 PFC 的发展轨迹，并对行为调节产生终身影响。本综述的主题正是突触生成期早期经验的影响。

尽管我们特别描述了人类大脑的发育事件，但这些基本原理同样适用于其他哺乳动物，包括常见的实验动物如大鼠。时间线与人类略有不同，因为大鼠出生时发育年龄比人类更小（大致相当于人类妊娠第二期末），并且它们的成熟速度更快。感觉运动区域的突触密度峰值大约在 30 天左右，但 PFC 的相关数据似乎尚未发表。Van Eden 等人报告称，感觉运动皮层的细胞结构特征在 24 天左右趋于稳定，而大鼠 PFC 的细胞结构特征直到约 30 天才稳定。鉴于突触变化似乎遵循细胞结构特征，PFC 的突触变化可能发生得更晚。青春期从约 35 天持续到 60 天，因此很可能以 PFC 区域的显著突触修剪为特征，这与人类类似。

4. PFC 可塑性测量

由于经验导致的行为和心理功能的持久变化，可能是由特定神经回路中突触连接的重组或增强所介导的，这一特性被称为神经可塑性。这一观点近 100 年来一直是学习和记忆神经基础研究的基本假设。尽管神经可塑性可以通过行为、电生理和分子测量来推断，但关于可塑性的研究大多集中在树突和树突棘的形态学上。神经元上的绝大多数突触输入位于树突和树突棘上，细胞接收的突触输入量随可用树突表面积的变化而变化。据估计，超过 90% 的兴奋性突触位于树突棘上；因此，研究人员通常关注神经元上树突棘的密度，这可以通过使用多种高尔基相关技术染色的组织进行量化。因此，除非其他测量方法给出不同的结果，本文的重点是树突棘密度。最近，研究开始使用表观遗传学测量方法，包括全局甲基化和基因表达。这种类型的分析可能会在未来十年内大幅扩展；因此，作者尽可能纳入表观遗传学研究。

一个重要的理论点是，树突棘密度或基因表达的测量可能显示对特定经验的增加或减少。然而，这与神经网络变化的关系尚不明确。历史上，文献暗示更多的突触更好；然而，鉴于修剪也是发育的关键要素，突触数量的增加可能反映了修剪失败，这在功能上可能是有害的。在唐氏综合征中，树突棘密度增加，尽管树突棘形态（可能还有功能）发生了改变。在我们目前的理解水平上，我们实际上只能识别这些变化，并可能将其与功能变化相关联。我们将看到，相同的经验可能会对 PFC 神经元的树突棘密度产生相反的变化，具体取决于所研究动物的年龄和性别。

5. 影响 PFC 发育的因素

当研究人员开始研究发育中大脑中经验依赖的变化时，有一个自然的假设，即大脑发育的变化只有在经验发生较大变化（例如在黑暗中长大）时才会明显。现在很清楚，即使是看起来相当无害的经历也能深刻影响大脑发育，并且能够改变大脑发育的经验范围比曾经认为的要大得多。此外，尽管人们早就知道感觉皮层区域对早期经验非常敏感，但直到最近才证明 PFC 对广泛的刺激至少同样敏感（Table 1）。本文将逐一考虑这些因素。本文总结了研究内侧前额叶皮层（mPFC）不同区域的研究，作者将这些区域统称为 mPFC，或眶部（orbital）和无颗粒岛叶（agranular insular）区域，作者将这些区域统称为眶额叶皮层（OFC）。

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5.1 感觉和运动经验

历史上，研究者们曾通过限制幼年动物的感官体验来研究其影响，但直到最近，研究者们才开始关注相反的现象，即通过丰富动物的感官体验来观察是否可以增强其感觉处理能力。目前尚未有研究探讨限制或丰富感官体验对前额叶皮层（PFC）发育的影响，但由于触觉刺激在大鼠下丘脑-垂体-肾上腺轴反应性发育中的重要性，作者选择研究增强触觉刺激对 PFC 的影响。在这些研究中，从出生开始，幼鼠每天用一个小刷子进行三次触觉刺激，每次 15 分钟，持续 10-15 天。当这些幼鼠成年后被研究时，它们表现出更强的精细运动能力和空间学习能力，同时大脑皮层的突触组织也发生了变化。尽管触觉刺激的具体作用机制尚不明确，但我们假设触觉刺激会导致皮肤和大脑中神经营养因子 FGF-2 的产生增加。FGF-2 此前已被发现在神经发生和神经元成熟中起重要作用。

为了确定触觉刺激对突触发育的影响，作者比较了接受和未接受增强触觉刺激的成年大鼠内侧前额叶皮层（mPFC）和眶额叶皮层（OFC）中的锥体神经元。结果显示，接受触觉刺激的动物在这两个前额叶区域的树突棘密度增加了 15%。这种增加至少部分解释了这些动物在与 PFC 相关任务中表现出的增强行为能力。

Muhammad 和 Kolb 采用与早期触觉刺激研究相同的程序对怀孕母鼠进行刺激，并检查了成年后代的大脑。尽管作者没有报告树突棘密度，但他们发现受刺激大鼠的眶额叶皮层（OFC）比正常大鼠薄了近 20%，这表明 OFC 神经元的修剪更为广泛。此外，还观察到多种行为效应，包括玩耍行为减少和对精神运动兴奋剂的反应减弱，这两者都与前额叶皮层（PFC）功能相关。

另一种增强感觉和运动功能的方法是将动物置于复杂环境中，使其能够与变化的感觉和社会环境互动，并增加其运动活动。20 世纪 60 年代 Rosenzweig 等人，以及 20 世纪 80 年代 Greenough 和 Chang 和 Sirevaag 与 Greenough 的研究表明，这种类型的体验会导致多个皮层区域锥体细胞的树突长度增加。我们现在知道，这种“丰富环境”形式与许多神经变化相关，包括大脑体积增加、皮层厚度增加、神经元体积增大、树突分支增多、树突棘密度增加、每个神经元的突触数量增加、胶质细胞数量和复杂性增加，以及血管分支增多。有趣的是，尽管几乎所有大脑结构都显示出这种结果，但如果成年大鼠被置于丰富环境中，其 PFC 的树突长度或分支并未显示出变化。内侧前额叶皮层（mPFC）和眶额叶皮层（OFC）的树突棘密度确实发生了变化，但这种变化具有性别二态性：雄性大鼠显示树突棘密度减少，而雌性大鼠显示树突棘密度增加。雄性大鼠树突棘密度的减少令人困惑，我们预测如果动物在更早的时间（如断奶后）被置于复杂环境中并持续 4 个月，可能会观察到不同的效果。当我们将大鼠在断奶后和成年后分别置于复杂环境中 4 个月时，发现年轻组的顶叶和视觉皮层树突棘密度减少，而年长组的树突棘密度增加。PFC 神经元未被分析。

最后一项关于丰富环境的研究结果引人深思。Mychasiuk 等人将成年雄性大鼠置于复杂环境中饲养 28 天，然后将其与一直饲养在标准实验室笼中的雌性大鼠配对。另一组雌性大鼠也在复杂环境中饲养了 28 天（受孕前 7 天及整个孕期）。当幼鼠达到断奶年龄（第 21 天）时，采集其前额叶皮层（mPFC 和 OFC）和海马体组织进行全基因组 DNA 甲基化分析。结果显示，无论是父系还是母系的丰富环境饲养，均导致前额叶皮层和海马体的基因甲基化水平显著降低。令人惊讶的是，父系和母系经历引起的变化几乎完全相同。尽管全基因组甲基化的测量反映了所有变化的总和，父系和母系处理中的实际基因变化可能有所不同，但这一结果仍然引人深思，因为通常认为母系经历对后代的影响大于父系经历。

从复杂环境的研究中，我们可以得出三个结论。首先，PFC 在发育期间对这种经历的敏感性高于成年期。其次，动物经历丰富环境的具体年龄对结果有显著影响。第三，PFC 的变化模式与其他大脑区域不同。

5.2 早期压力

大量文献表明，压力对成年的大脑和行为有显著影响，但直到最近，围产期压力对婴儿的作用才得到重视。现在已知，妊娠期和婴儿期的压力会使个体易出现多种适应不良行为和精神病理问题。例如，产前压力是精神分裂症、注意力缺陷多动障碍（ADHD）、抑郁症和药物成瘾发展的风险因素。实验动物的研究证实了这些发现，总体结果表明，啮齿类动物和非人灵长类动物的围产期压力会导致行为异常，如压力反应升高和延长、学习和记忆受损、注意力缺陷、探索行为改变、社交和玩耍行为改变，以及对酒精的偏好增加。

围产期压力动物的 PFC 突触变化与成年期压力相关的变化不同。此外，发育效应似乎与压力经历的具体细节有关。例如，Liston 等人发现，成年期压力导致 mPFC 的树突棘密度减少，但 OFC 的树突棘密度增加。相比之下，Mychasiuk 等人发现，当动物在胚胎期第 12-16 天（E12-E16）暴露于轻度压力并在断奶时检查大脑时，mPFC 和 OFC 的树突棘密度均增加。使用相同的压力范式，Muhammad 和 Kolb 发现，当在成年期检查大脑时，mPFC 的树突棘密度减少，而 OFC 没有变化。最后，Murmu 等人报告称，从 E16-E21 的中度产前压力导致成年草原犬鼠的 mPFC 和 OFC 的树突棘密度和树突长度均减少。综上所述，这些研究表明，产前压力的时间点以及大脑检查的年龄差异会导致神经回路的不同可塑性变化，并且这些变化在较长时间内逐渐演变。

Mychasiuk 等人为这些差异提供了一种解释。这些作者改变了压力的强度（再次使用 E12-E16），并检查了大脑中全基因组甲基化的变化。轻度产前压力增加了前额叶皮层（使用 mPFC 和 OFC 的混合样本）和海马体的全基因组甲基化，而高强度产前压力则产生了相反的效果。随后的一项研究使用全基因组微阵列分析显示，产前压力后，前额叶皮层和海马体中超过 700 个基因差异表达，其中大多数基因被下调。一个令人惊讶的结果是，表观遗传变化表现出性别二态性和区域特异性特征，性别和大脑区域之间的重叠很少（Fig. 2）。产前压力对前额叶皮层和海马体影响的定性差异表明，人类研究中使用的血液或唾液等外周指标的表观遗传变化测量不太可能反映特定大脑区域的变化。

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产前压力的影响显然是巨大的，并且对于理解早期经历对前额叶皮层（PFC）结构和功能的影响具有重要意义。然而，早期压力的影响可能非常微妙。Mychasiuk 等人在整个孕期将两只怀孕母鼠饲养在一起。其中一只母鼠像早期研究一样接受了轻度产前压力，而另一只母鼠则没有。作者比较了“旁观压力”母鼠后代与无压力母鼠后代的甲基化和基因表达模式。结果与早期研究中直接产前压力的影响相似：前额叶皮层和海马体的全基因组 DNA 甲基化增加，微阵列分析显示 589 个不同基因的表达水平发生显著变化，其中只有 10 个基因在雄性和雌性或大脑区域之间表现出重叠。此外，mPFC 和 OFC 的树突长度和分支也发生了显著变化，这些变化同样具有性别和区域依赖性。两个区域和性别均显示树突棘密度增加，这与直接压力母鼠后代的树突棘密度减少形成对比。推测两只怀孕母鼠都受到了压力，但方式非常不同。此外，它们对压力的反应也不同。作者测量了当压力母鼠被放回共同笼子时两只母鼠的超声波发声。压力母鼠发出 22 千赫的 distress call（痛苦叫声）持续数小时，而旁观母鼠则以 55 千赫的 happy song（快乐叫声）回应。这一发现不禁让人联想到人类的行为。

5.3 父母-婴儿关系

哺乳动物幼崽在生命早期面临重大挑战。它们依赖父母，必须学会识别、记住并偏爱其照顾者。因此，亲子关系可以引发长期的发育效应，并持续到成年期。啮齿类动物的研究表明，接触时间以及母鼠舔舐和梳理的次数与行为和体细胞差异相关。Meaney 及其同事发现，这些母婴互动会改变下丘脑-肾上腺压力轴的发育以及成年后的情绪和认知行为。这些变化与海马体结构和基因表达的变化相关。

尽管亲子互动对其他大脑区域的影响研究较少，但下丘脑、杏仁核以及前额叶皮层（PFC）也受到了影响。在一项研究中，作者研究了双亲啮齿类动物草原犬鼠（degu）父爱缺失对后代眶额叶皮层（OFC）树突棘密度发育的影响。草原犬鼠父亲参与幼崽照顾，而单亲母亲不会增加其母性照顾以弥补父爱的缺失。在没有父亲的环境中长大的草原犬鼠，其 OFC 的树突长度和树突棘密度显著降低。因此，父爱缺失改变了 PFC 回路的发育。

显然，长期剥夺母性照顾是不现实的，因为幼崽依赖母亲获取营养。但可以考虑短期母性分离的影响。Muhammad 和 Kolb 从出生后第 3 天到断奶（第 21 天）每天将幼鼠与母鼠分离 3 小时。这种经历破坏了幼鼠在青少年时期的玩耍行为，并在成年期增加了其内侧前额叶皮层（mPFC）和 OFC 的树突棘密度。由于父爱缺失是永久性的，而母性分离是间歇性的，因此很难直接比较父爱和母性研究。尽管如此，两项研究都表明，对亲子关系的负面操作会改变 PFC 回路的发育。

5.4 同伴关系

自 Harlow 和 Harlow 的研究以来，同伴关系对成年行为的影响已被广泛认知。其中，游戏是最强大的同伴关系之一，已被证明对成年社交能力的发展至关重要。前额叶皮层（PFC）在游戏行为中起着关键作用，婴儿期内侧前额叶皮层（mPFC）或眶额叶皮层（OFC）的损伤会损害游戏行为，尽管影响方式不同。因此，我们假设如果在发育过程中操纵游戏行为，这两个 PFC 区域的发育会以不同的方式改变。幼年大鼠被给予与一只或三只成年大鼠一起生活的机会，或者与一只或三只其他幼年动物一起生活和游戏。与成年大鼠几乎没有游戏行为，但随着更多幼年动物的存在，游戏行为增加。对 PFC 细胞的分析显示，OFC 的神经元对同伴的数量有反应（树突棘密度随玩伴数量减少），但对是否发生游戏没有反应。相比之下，mPFC 的神经元显示出树突棘密度的减少与游戏量成正比，但与同种动物的数量无关。因此，更多的游戏增加了 mPFC 的修剪，而更多的社交互动增加了 OFC 的修剪。作者的工作假设是，游戏可能会在以后的生活中导致更大的神经可塑性。

作者随后表明，多种早期经历会改变大鼠的游戏行为，包括产前压力以及产前或产后的触觉刺激；在每种情况下，前额叶的发育都会发生变化。当我们考虑到人类儿童游戏行为异常的情况时，例如自闭症或多动症（ADHD），这里可能有一个重要的教训。游戏行为的异常可能会影响 PFC 的发育以及成年后的行为。

5.5 精神药物

早期接触酒精已被证明对大脑发育有害，但直到最近才被发现，包括治疗药物在内的其他精神活性药物可以显著改变成年期和发育期的前额叶皮层（PFC）。Robinson 和 Kolb 使用成年大鼠，反复给予精神运动兴奋剂或阿片类药物。当动物每天接受苯丙胺、可卡因或尼古丁的剂量时，对药物的运动活动反应逐渐增加，这种效应被称为药物诱导的行为敏化。在每种情况下，敏化与 mPFC 和伏隔核（NAcc）中树突棘密度的慢性增加相关。相比之下，OFC 中的这些指标要么减少，要么没有变化。现已表明，成年期接触几乎所有类别的精神活性药物也会导致 PFC 中树突棘密度的变化，并且这两种 PFC 区域的影响通常不同（通常是相反的）。

然而，关于精神活性药物对发育中大脑的影响知之甚少。产前接触尼古丁在断奶时检查大脑时增加了两个 PFC 区域的树突长度，并且在成年期检查大脑时增加了树突棘密度。Frost 等人研究了在婴儿期（出生后 3-10 天或 3-20 天）接受典型（氟哌啶醇）或非典型（奥氮平）抗精神病药物治疗的成年小鼠。两种药物都减少了成年期 mPFC 和 OFC 中的树突棘密度。在后来的一项使用大鼠的研究中，作者在出生后 28-49 天给予奥氮平，发现了相反的结果，即 mPFC 和 OFC 中的树突棘密度增加。当作者观察多巴胺受体结合时，他们发现奥氮平处理的动物在 mPFC 和 OFC 中的 D1 结合减少，而 mPFC 中的 D2 结合增加，但 OFC 中没有变化。这些动物在 PFC 相关的神经心理学任务中表现出损伤，例如工作记忆。对小鼠和大鼠差异的最简单解释是，药物暴露对 PFC 发育的影响有不同的关键期。这需要更多的研究，并且对精神病女性的药物治疗以及其他类别的药物（如选择性5-羟色胺再摄取抑制剂和抗焦虑药）具有潜在影响。

其他研究观察了在幼年期给予兴奋剂的影响。Diaz Heijtz 等人发现，产生与治疗 ADHD 儿童血浆水平相当的苯丙胺剂量增加了 mPFC 中的树突棘密度。mPFC 中较高的树突棘密度可能是游戏减少的间接结果，尽管这没有直接研究。

尽管有许多关于产前酒精对大脑发育影响的研究，但关于 PFC 的研究却出奇地少。两项研究表明，成年大脑中 OFC 中的树突棘密度降低，而 mPFC 中要么没有变化，要么减少。

最后，产前接触丙戊酸会改变后代的树突棘密度和行为。具体来说，当在断奶时收集组织进行高尔基分析时，mPFC 和 OFC 都显示出增加的树突棘密度，但在成年期收集组织时，树突棘密度减少。丙戊酸已被用于治疗抑郁症、双相情感障碍和癫痫，并且产前接触与自闭症有关。

基于早期对成年大鼠的研究，我们预计早期经历对两个前额叶区域的影响会有所不同。例如，已经表明精神活性药物、压力和复杂环境会不同地改变 PFC 区域（Table 1）。尽管存在连接性差异，但尚不清楚这种差异效应的机制。这两个区域可能存在差异基因表达，但我们不知道有任何证据。当我们观察发育过程中经历的影响时，总的来说，两个前额叶区域的影响是相似的。相似性可能反映了经历对两个区域主要传入神经（例如背内侧丘脑、杏仁核、腹侧被盖区）的相似影响。或者，它们可能反映了两个区域中相似的表观遗传变化模式。成年和幼年动物表观遗传变化的不同预测表明，需要在不同年龄具有相似经历的动物中进行平行的表观遗传研究。然而，仍然未知的是，是否存在驱动突触变化的不同经历中的共同因素，或者是否存在多种变化机制。解开这将是一个漫长而复杂的过程。

6. PFC 中的元可塑性

在前一节中，我们关注的是单一经历如何改变前额叶皮层（PFC）的发育。然而，生活不仅仅由单一经历组成。因此，随着大脑的发育，它受到可能同时或依次发生的多种经历的影响。一个关键问题是，一个早期经历如何可能改变其他经历的影响，无论是在发育过程中还是在以后的生活中。Abraham 和 Bear 创造了“metaplasticity”这一术语，指的是大脑中的可塑性变化将调节后来的可塑性：一个早期生活经历可以改变大脑的组织，从而改变大脑对后续经历的反应。一个推论是，如果大脑被早期经历改变，后来的经历可能会逆转或至少修改早期的变化。

元可塑性在发育上具有重要意义，因为它为行为个体差异的发展提供了一种机制，并且在极端情况下，使大脑在应对后来可能本来无害的经历时采取异常的发育轨迹。尽管很少有研究探讨 PFC 发育中的元可塑性，但最近的一些研究引人入胜。

在成年大鼠中，将动物暴露于致敏剂量的苯丙胺、可卡因或尼古丁完全阻断了复杂环境的影响。复杂环境不仅对 PFC 或伏隔核（NAcc）没有影响，这两个区域在正常大鼠中始终被药物改变，而且其他区域，如顶叶皮层，对药物没有突触变化，也没有因丰富环境而改变。精神活性药物在阻断后来的大脑可塑性方面的强大影响对围产期药物暴露对后来依赖经历的变化的潜在影响具有重要意义。尽管很少有实验室研究探讨这个问题，但一项研究表明，产前使用 FGF-2 治疗增强了产后对前额叶损伤的可塑性。关于产前接触合法、非法和处方药物对儿童大脑和行为发育影响的综述得出结论，这些影响是复杂的，并受到药物时间和剂量等因素的调节。同样，在儿童行为障碍的治疗中，药物暴露可能具有有益或有害的长期影响。尽管对这些治疗中 PFC 变化知之甚少，但鉴于 PFC 功能障碍在精神疾病中的突出作用，这是一个重要的未来研究课题。

另一个影响后来可塑性的操作是游戏。我们之前注意到，增加游戏与 mPFC 中树突棘密度的降低有关。这些变化可能会与后来的经历相互作用，如复杂环境、学习新任务，甚至精神活性药物的影响。如果是这样，一个结论是，游戏对 mPFC 的影响可能会增强以后生活中神经元的可塑性。

其他研究观察了产前或产后触觉刺激或终身（从产前开始）在复杂环境中对成年期苯丙胺诱导的行为敏化的影响。所有治疗都显著减弱了药物对行为和前额叶解剖的影响。因此，早期积极经历可以减少大脑后来对精神活性药物的反应。了解消极经历，如产前压力，是否会增加对药物的突触变化反应将是有趣的。

青春期是一个以元可塑性为特征的行为过渡期。与性腺激素产生相关的性腺变化的开始与大脑，特别是 PFC 的变化相关。早期的经历可能会改变青春期性腺激素的后期影响。例如，产前压力阻断了青春期男性中睾酮的男性化作用。尽管成年男性的 mPFC 中树突更长，树突棘密度高于女性，但很少有研究探讨 PFC 中与激素相关的树突棘密度变化。鉴于成年期复杂环境等经历在皮层和海马体中具有显著的性别二态性影响，人们会期望操纵早期性腺激素水平会产生额外的元可塑性效应。鉴于关于大脑性别差异的表观遗传学文献越来越多，以及与许多精神疾病发病率的性别差异的相关性，这一点尤其可能。此外，我们已经表明，产前压力在海马体和 PFC 中产生了性别二态性的基因表达差异。

皮层中元可塑性变化的一个含义是，它们可能允许通过额外的发育经历逆转或缓和早期经历的影响。例如，可能通过随后的产后触觉刺激减少产前压力的影响。我们不知道任何此类研究，但有证据表明，围产期脑损伤（一种极端的早期经历）的影响可以通过损伤后触觉刺激甚至产前母体刺激等治疗显著减少。

总之，元可塑性效应的研究才刚刚开始，但显然对理解 PFC 发育和后来的成年行为具有重要意义。

总结

经验对前额叶皮层（PFC）突触组织和功能的影响在婴儿发育的孕前、产前、婴儿和幼年时期有所不同。尽管在成年期，内侧前额叶皮层（mPFC）和眶额叶皮层（OFC）对经验的反应几乎总是相反的（例如，树突棘密度增加与减少），但在发育过程中，经验通常对这两个 PFC 区域产生相似的影响。

作者在当前的综述中重点关注了树突棘密度的变化，但还有许多其他与神经可塑性相关的大脑结构指标可以使用，包括树突长度、树突复杂性、神经元数量、胶质细胞数量、神经递质表达和受体数量。例如，产前旁观者压力不仅增加了树突棘密度，还以性别二态性的方式改变了神经元和胶质细胞的数量。这一点很重要，因为如果每个神经元的树突棘密度下降但神经元数量增加，那么特定区域中总突触数量的含义就会发生变化。此外，正如预期的那样，海马体等区域也发生了变化。此外，PFC 中的受体水平（如多巴胺受体）也会发生短暂变化。

另一个复杂因素与检查大脑的年龄有关。Table 1 展示了在断奶时或成年时收集脑组织时树突棘密度发生相反变化的例子。一般来说，断奶时树突棘密度增加，而在成年期则相反。这里有两个问题。首先，任何发育阶段的经验或实验操作都需要时间来发挥作用。因此，早期经历的影响可能只有在发育轨迹的后期才能看到，特别是考虑到青春期大脑的变化有多大。其次，经验作用的基础（大脑）在整个生命周期中都在变化。因此，早期生活中的特定经历引起的行为和神经生物学变化与大脑所处的特定发育状态相互作用。早期经历的一个可能影响是加速或减缓皮层的成熟。因此，青春期的经历作用于不同的大脑表型。

一个尚未解决的重要问题是，早期经历对 PFC 发育是否存在跨代影响。作者已经表明，产前父亲和母亲经历都会改变后代额叶皮层的基因甲基化。有理由提出，基因表达的变化将改变 PFC 的发育和行为。同样，我们可以假设，产前压力母亲的子代将显示 PFC 发育的变化。小鼠中不可预测的母亲分离导致了跨代行为效应，这些效应与 DNA 甲基化和基因表达的改变以及血清素能通路功能的受损相关。这些研究并未关注 PFC，但表观遗传效应表明，PFC 效应是可能的，因为母亲分离确实改变了第一代 PFC 中的树突组织。

另一项研究提出了父亲行为对成年雄性狨猴大脑影响的跨代效应。尽管该研究未检查后代，但它确实表明，父亲经历增加了父亲 PFC 中锥体细胞的树突棘密度。问题是，这种变化是否会影响后续后代的大脑，导致雄性后代的 PFC 发生变化，并可能影响其父亲行为。回想一下，雄性大鼠的孕前经历会导致后续后代的整体甲基化模式发生变化。

本综述的一个缺点是它主要关注一个物种，即实验室大鼠，这是大多数研究的首选物种。我们在可用时注意到其他啮齿动物的研究，包括八齿鼠和小鼠；然而，尽管有其他物种的大脑可塑性研究，但很少有研究关注早期经历对 PFC 的影响。尽管如此，现有的研究显示的结果与大鼠一致。因此，尽管对其他物种进行更多研究很重要，但没有令人信服的理由不将结果推广到其他啮齿动物物种和哺乳动物。

总之，行为神经科学中最引人入胜的问题之一涉及大脑，特别是大脑皮层，如何在发育过程中根据经验改变其结构和功能。正如本综述所表明的，PFC 可以从产前开始并在整个生命周期中被显著改变。PFC 的可塑性和长期发育为认知功能的持续修改提供了机会，但也增加了形成异常回路的潜在风险，导致行为功能受损。

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<p style="color: gray; font-size: 10px;">注：本文为个人学习笔记，仅供大家参考学习，不得用于任何商业目的。如有侵权，请联系作者删除。</p>

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