研究人员利用AI设计蛋白质以阻断蛇毒毒素

近年来，人工智能（AI）在预测蛋白质三维结构方面取得了显著进展，蛋白质是生命体中不可或缺的复杂分子。随着新一代工具的推出，以及诺贝尔奖的颁发，AI在生物学领域的应用逐渐引起关注。然而，对于非生物学背景的人来说，这些技术是否真正具有实际意义仍是一个疑问。

一个典型的应用案例由华盛顿大学的David Baker团队发布在《自然》杂志上。该团队利用AI软件工具设计了全新的蛋白质，能够抑制蛇毒中的某些毒素。尽管并未完全成功，但这项工作展示了新软件工具如何帮助研究人员应对原本难以解决的挑战。

蛇毒包含多种毒素，其中大部分是蛋白质，它们会对被咬者进行多方面的攻击。目前的治疗方法是使用抗体混合物，这些抗体通过向动物注射亚致死剂量的蛇毒蛋白来产生。然而，抗蛇毒血清需要冷藏，且保质期较短。确保稳定供应意味着需要定期注射新动物并从中纯化抗体。

设计更小、更稳定的蛋白质可以在细菌中生产，从而制造出无需冷藏的抗蛇毒血清，这对于蛇咬伤多发的农村或野外地区尤为重要。

新研究并非完全解决蛇毒问题，而是专注于一种特定的毒素：三指毒素。这种毒素因其蛋白质折叠成的三指结构而得名，是黑曼巴蛇、太攀蛇和眼镜蛇等毒蛇毒液的主要成分。尽管体积较小，三指毒素家族的不同成员能够产生两种不同类型的损伤：一种通过破坏细胞膜导致细胞毒性，另一种则能够阻断神经递质受体。

由于这两种毒性的作用机制完全不同，研究人员分别进行了研究。

神经毒性三指蛋白是专门结合并阻断乙酰胆碱受体的一类蛋白质。它们的三维结构基于蛋白质内的三个氨基酸链，这些链相互嵌套（反平行β折叠）。为了干扰这些毒素，研究人员针对这些链进行了设计。

他们使用了名为RFdiffusion的AI软件包，该软件可以设计特定化学物质的互补蛋白质结构。随后，使用ProteinMPNN软件识别全长蛋白质的氨基酸序列。然后，结合DeepMind的AlfaFold2和Rosetta蛋白质结构软件，估计了三指毒素与新设计蛋白质之间的相互作用强度。

研究人员制造了44种计算机设计的蛋白质，并测试了它们与三指毒素的相互作用。最终选择了一种相互作用最强的蛋白质进行进一步研究。通过RFdiffusion，研究人员生成了该蛋白质的变体，其中约15%的变体与毒素的相互作用更强。

在小鼠实验中，新设计的抑制剂在三倍于毒素剂量时提供了完全保护，甚至在毒素注射后30分钟注射10倍剂量的抑制剂也能有效工作。

另一类三指毒素通过破坏细胞膜直接杀死细胞。研究人员针对这类毒素进行了类似的设计，但测试结果显示，抑制剂并未减少毒素引起的皮肤病变。这表明研究人员可能并未完全理解这些蛋白质如何破坏细胞膜，或可能针对了错误的区域。

尽管这些研究取得了部分成功，但它们主要是一种概念验证。蛇毒通常包含多种毒素，而这些实验仅针对其中两种。此外，设计的蛋白质具有高度特异性，针对眼镜蛇毒液的抑制剂可能对其他蛇毒无效。

尽管如此，这项工作展示了AI工具在生物学干预中的巨大潜力。没有这些工具，研究人员可能难以在第一步就取得进展，而改进初始想法可能需要数月甚至数年的艰苦工作。AI软件带来的变革是革命性的。