主要观点：

• 本期是虎年最后一期会员计划推送，下期将开启“生物标志物”系列内容更新，首期学习基因组不稳定性的衡量指标之一：同源重组修复缺陷（HRD）。
• 上期学习了“从靶向治疗耐药机制到联合用药策略”的前半部分，本期将完成下半部分学习。
• 克服原发性耐药：正常细胞平衡依赖信号通路相互影响和反馈调节，抑制一种信号通路会被另一种信号激活补偿，可行思路是同时抑制两条通路，如BRAF突变的CRC可通过联合BRAF和EGFR抑制剂治疗，肝癌可通过CRISPR-Cas9合成致死性筛选确定与仑伐替尼协同作用的药物靶点。
• 克服获得性耐药性：最常见形式是药物靶点本身的二次突变，可通过设计下一代抑制剂克服，更具挑战性的是治疗获得上游或下游激活性突变而耐药，如BRAF突变的黑色素瘤可通过MAPK途径的垂直双阻断避免耐药，KRAS G12C抑制剂在不同癌种中效果不同，结肠癌联合EGFR单抗效果更好。

关键信息：

• 农历新年将至，会员计划推送暂别至兔年。
• 上期探讨了靶向治疗耐药机制及联合用药策略的部分内容。
• 原发性耐药可通过同时抑制相关信号通路解决，如BRAF和EGFR联合。
• 获得性耐药常见形式及应对策略，如针对BRAF突变黑色素瘤的MAPK双阻断。
• KRAS G12C抑制剂在不同癌种中疗效差异及联合用药情况。

重要细节：

• 2012 年有文章探索与 BRAF 抑制剂协同作用的激酶。
• 黑色素瘤细胞因 EGFR 表达水平低不受 BRAF 抑制导致的 EGFR 反馈激活影响。
• 仑伐替尼为多激酶靶点药物，临床疗效未达期望值。
• 2021 年 Nature 研究通过 CRISPR-Cas9 合成致死性筛选确定肝癌中 EGFR TKI 与仑伐替尼的合成致死性。
• 2015 年 NEJM 临床研究探索 BRAF 和 MEK 抑制剂联合治疗 BRAF V600 突变黑色素瘤的疗效。
• CodeBreak 101 和 KRYSTAL-1 研究表明 KRAS G12C 突变结肠癌联合 EGFR 单抗效果更好。