主要观点：这是参加会员计划读者的专属内容，在 2022 年最后一个工作日晚提前祝新年快乐，2023 年继续前行。本期围绕癌症靶向治疗耐药机制展开，包括核心原理、原发性耐药机制、获得性耐药机制及肿瘤内异质性对耐药的影响，下期将从耐药机制出发了解联合治疗策略及最新研究进展。
关键信息：

• 2006 至 2020 年 FDA 批准 72 种靶向药物用于 18 种癌症 36 种基因组适应症，符合基因组靶向治疗的患者比例从 2006 年 5%增加到 2020 年 13.6%。
• 早期将基因分为癌基因和肿瘤抑制基因，多数靶向治疗关注癌基因获得功能的显性突变，合成致死机制改变了肿瘤抑制基因失活无用的观点，可为开发癌症特异性药物提供新框架，如 BRCA 突变的癌症对 PARP 抑制剂敏感。
• 单药治疗耐药是重大挑战，联合用药虽有助于克服耐药，但药物组合数量多，需考虑患者经济负担和副作用等。
  重要细节：
• 伊马替尼成功用于治疗 BCR - ABL 驱动的慢性骨髓系白血病后，“一个基因异常对应一种药物”被视为新的药物开发范式，但多数靶向药物单药治疗反应不持久。
• 合成致死机制下，A 和 B 两个基因单个突变可被容忍，同时突变导致细胞死亡，在癌症治疗中，不可药用的肿瘤抑制基因失活若能诱发对第二个基因的依赖，该基因可成为药物靶点，如 BRCA 突变的癌症使用 PARP 抑制剂可破坏 DNA 修复系统致癌细胞死亡，PARP 抑制剂已获批用于相关癌症临床。